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撰文：醫(yī)學(xué)界編輯組

肥胖并非單一性狀，而是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織共同調(diào)控的系統(tǒng)性疾病，其遺傳基礎(chǔ)高度復(fù)雜，長期以來難以被傳統(tǒng)單一性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）全面解析?，F(xiàn)有研究多以體重指數(shù)（BMI）作為肥胖表型，但無法區(qū)分內(nèi)臟脂肪、肝臟脂肪等對代謝和心血管風(fēng)險具有決定性影響的脂肪分布類型，限制了對肥胖遺傳機(jī)制及精準(zhǔn)干預(yù)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)校長、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授翁建平、鄭雪瑛研究員團(tuán)隊在雙一區(qū)期刊Metabolism（IF=11.9） 發(fā)表了題為“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”的研究論文，通過構(gòu)建多性狀、多組學(xué)整合分析框架，系統(tǒng)揭示了肥胖背后的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”遺傳機(jī)制，為精準(zhǔn)代謝干預(yù)提供了全新的遺傳學(xué)依據(jù)。該研究在中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B 類）、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重大項目、安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化專項及安徽省教育廳高校科研項目等多項基金資助下完成。安徽醫(yī)科大學(xué)博士研究生王穗健、劉四化為論文共同第一作者。

超300萬樣本深挖肥胖風(fēng)險基因

該研究整合體重指數(shù)（BMI）、腰圍、體脂率、內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪五項關(guān)鍵肥胖相關(guān)性狀，利用基因組結(jié)構(gòu)方程模型（Genomic SEM）構(gòu)建潛在多變量肥胖表型（mvObesity），并在超過300萬有效樣本量 的基礎(chǔ)上開展多變量全基因組關(guān)聯(lián)分析。

研究結(jié)果顯示，多變量分析共鑒定出548個肥胖相關(guān)遺傳位點(diǎn)，其中45個為傳統(tǒng)單性狀 GWAS未能發(fā)現(xiàn)的新信號，顯著提升了遺傳發(fā)現(xiàn)能力。進(jìn)一步結(jié)合脂肪組織染色質(zhì)可及性、增強(qiáng)子-啟動子互作、eQTL數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組和蛋白組遺傳預(yù)測分析（TWAS / PWAS），研究團(tuán)隊從非編碼變異出發(fā)，系統(tǒng)解析了其潛在的調(diào)控靶基因。

通過精細(xì)定位與多組學(xué)證據(jù)整合，研究最終優(yōu)先篩選出150個高置信度候選基因。功能富集分析顯示，這些基因不僅參與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程，更顯著富集于神經(jīng)信號傳導(dǎo)、突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)通路，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖發(fā)生中的關(guān)鍵調(diào)控作用。MAGMA分析進(jìn)一步揭示，這些基因在小腦、海馬、下丘腦、伏隔核等腦區(qū)呈現(xiàn)顯著富集，指向跨組織的神經(jīng)-代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

圖1

在單細(xì)胞層面，研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)遺傳風(fēng)險主要富集于脂肪前體細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，并在腦組織中顯著富集于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。多組織TWAS與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析一致支持神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織之間存在協(xié)同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式。

圖2

值得關(guān)注的是，研究還在多個獨(dú)立人群的血漿蛋白組參考隊列中驗證了部分關(guān)鍵基因在蛋白水平上的遺傳效應(yīng)，其中CADM2、PCSK1、SLIT2等基因在多個隊列中表現(xiàn)出一致關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步增強(qiáng)了結(jié)果的穩(wěn)健性與轉(zhuǎn)化潛力。

此外，全基因組及局部遺傳相關(guān)分析顯示，mvObesity與心力衰竭、冠心病、房顫、非酒精性脂肪肝及多項脂蛋白代謝表型存在顯著遺傳重疊，提示肥胖相關(guān)遺傳變異在心血管-代謝疾病中的廣泛多效性作用。

通過整合精細(xì)定位、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、單細(xì)胞表達(dá)、遺傳共定位等七個層面的獨(dú)立證據(jù)，研究最終鎖定了一批高度一致的核心調(diào)控基因，包括MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B和TCF7L2等。這些基因在脂肪與腦組織中呈現(xiàn)高度一致的遺傳調(diào)控信號，構(gòu)成潛在的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控樞紐”。

小結(jié)

該研究通過多變量GWAS與多組學(xué)整合分析，系統(tǒng)描繪了肥胖的跨組織遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，首次從遺傳學(xué)層面明確提出“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”在肥胖發(fā)生與心代謝并發(fā)癥中的核心作用。該研究不僅為理解肥胖的系統(tǒng)性本質(zhì)提供了新的理論框架，也為未來基于遺傳證據(jù)的精準(zhǔn)代謝干預(yù)和靶點(diǎn)開發(fā)奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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