近日，東南大學附屬中大醫(yī)院、生命健康高等研究院高山教授團隊在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表研究成果“Post-transcriptional regulation of PD-1 by PRMT5/WDR77 complex shapes T cell effector function and anti-tumor immunity”，首次揭示PRMT5能夠以不依賴其經(jīng)典甲基轉移酶活性的方式，作為非經(jīng)典RBP直接調(diào)控PD-1mRNA命運，靶向PRMT5能夠協(xié)同增強PD-1抗體的療效。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院顧殷敏研究員、東南大學生命科學與技術學院潘永柏副研究員為該文共同第一作者，高山教授為通訊作者。

據(jù)介紹，腫瘤免疫治療領域自PD-1/PD-L1檢查點抑制劑問世以來已取得重大突破，然而，臨床應答率有限及耐藥復發(fā)仍是當前面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。究其原因，PD-1表達的精細調(diào)控網(wǎng)絡尚未完全闡明。既往研究多聚焦于PD-1的轉錄調(diào)控及蛋白質翻譯后修飾，而其mRNA在轉錄后的命運調(diào)控——這一直接影響蛋白表達水平的關鍵環(huán)節(jié)，仍存在大量未知。

RNA結合蛋白（RBP）是轉錄后調(diào)控網(wǎng)絡的核心執(zhí)行者。經(jīng)典RBP通常依賴明確的RNA識別結構域發(fā)揮作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多代謝酶、轉錄因子與信號蛋白可“兼職”扮演非經(jīng)典RNA結合蛋白的角色，雖無典型RNA結合結構域，卻能直接與RNA互作，調(diào)控其穩(wěn)定性、定位與翻譯，為細胞穩(wěn)態(tài)與疾病調(diào)控增添了新的復雜性。蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）作為典型的II型甲基轉移酶，已知可與WDR77形成復合物，通過催化底物蛋白的對稱二甲基化，參與轉錄調(diào)控與RNA剪接。然而，其功能是否僅限于“酶活中心”？是否存在獨立于甲基化活性的全新功能模式？

該項研究表明，PRMT5與WDR77形成的復合物可直接結合PDCD1 mRNA的3′非翻譯區(qū)，促進其降解，從而在轉錄后水平精確負調(diào)控PD-1蛋白表達，進而抑制T細胞效應功能與抗腫瘤免疫應答。機制上，研究進一步闡明上游I型干擾素信號通過激活轉錄因子STAT1，上調(diào)PRMT5與WDR77的表達，從而形成一條“干擾素-STAT1-PRMT5/WDR77-PDCD1?mRNA”的全新調(diào)控軸。

Fludarabine是一種靶向STAT1的抑制劑，已在臨床用于晚期慢性淋巴細胞白血病的治療，既往因其對T細胞的免疫抑制作用而受到關注。近年來的研究逐漸發(fā)現(xiàn)Fludarabine亦可增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ludarabine可下調(diào)PRMT5/WDR77，增加T細胞表面PD-1表達，并與抗PD-1抗體聯(lián)用展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。此外，在腫瘤浸潤性 T 細胞與CD8? T 細胞中，PRMT5 與 WDR77 的表達與 PDCD1 呈顯著負相關，且二者在免疫治療應答患者中呈低表達，提示 PRMT5/WDR77 復合物有望成為預測免疫治療療效的潛在生物標志物。

該研究不僅系統(tǒng)闡明了PD-1在轉錄后層面的關鍵調(diào)控機制，更重要的是拓展了PRMT5作為非經(jīng)典RNA結合蛋白的功能認知，為克服免疫治療耐藥、開發(fā)聯(lián)合治療策略及尋找療效預測標志物提供了嶄新的理論依據(jù)與干預思路。（編輯劉敏 校對王倩 編審程守勤）

論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/191469