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老年患者，糖尿病合并高血壓，活動(dòng)后氣促，超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)正常，NT-proBNP輕度升高——典型的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。長(zhǎng)期以來，除管理血壓血糖、控制液體潴留外，缺乏改善預(yù)后的有效手段。直到鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的出現(xiàn)，這一困境才被打破。我們根據(jù)25年射血分?jǐn)?shù)保留心衰的共識(shí)，系統(tǒng)梳理SGLT2i在HFpEF治療中的作用機(jī)制與循證證據(jù)。

圖1 SGLT2i心腎保護(hù)機(jī)制

SGLT2i最初作為降糖藥物問世，通過抑制腎臟近端小管SGLT2蛋白，減少葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄。隨后研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用遠(yuǎn)超降糖效應(yīng)，在心衰患者中表現(xiàn)尤為突出，被稱為"心腎保護(hù)作用"。

SGLT2i發(fā)揮心腎保護(hù)作用的機(jī)制是多方面的。首先，通過促進(jìn)尿鈉排泄，產(chǎn)生溫和利尿效果，減輕心臟前負(fù)荷，緩解肺淤血和水腫癥狀。其次，改善心肌能量代謝，促進(jìn)酮體生成與利用，提高心肌細(xì)胞ATP產(chǎn)生效率。第三，抑制心肌纖維化，減少膠原沉積，改善心室順應(yīng)性。此外，SGLT2i還具有抗炎作用，減少系統(tǒng)性炎癥因子，改善血管內(nèi)皮功能。

這些作用機(jī)制與HFpEF的病理生理特點(diǎn)高度契合。HFpEF患者普遍存在心肌纖維化增加、心室僵硬度升高、能量代謝障礙等問題，SGLT2i的多靶點(diǎn)作用正好針對(duì)這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

筆者提示： 臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，SGLT2i的獲益獨(dú)立于降糖作用。即使沒有糖尿病的HFpEF患者，也能從SGLT2i治療中獲得顯著心血管保護(hù)。這提示我們不能將SGLT2i簡(jiǎn)單視為降糖藥，而應(yīng)認(rèn)識(shí)到其作為心衰治療藥物的重要地位。

圖2 關(guān)鍵臨床研究結(jié)果

關(guān)鍵臨床研究證據(jù)

SGLT2i在HFpEF中的療效主要通過兩項(xiàng)里程碑式研究確立。EMPEROR-Preserved研究納入5998例LVEF>40%的心衰患者，結(jié)果顯示恩格列凈使心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低21%（HR=0.79，P<0.001），需治療人數(shù)（NNT）為30例。

DELIVER研究納入6263例患者，結(jié)果顯示達(dá)格列凈使主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低18%（HR=0.82，P<0.001），NNT為32例。兩項(xiàng)研究結(jié)果高度一致，均顯示SGLT2i可顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)約25-27%，且獲益獨(dú)立于降糖作用。

亞組分析顯示，無論患者是否合并糖尿病、無論LVEF水平如何（從>40%到≥60%），SGLT2i均能帶來一致獲益。這一發(fā)現(xiàn)打破了以往認(rèn)為HFpEF治療反應(yīng)隨LVEF變化而不同的觀念，支持SGLT2i在廣譜心衰患者中的應(yīng)用。

指南推薦與臨床應(yīng)用

基于EMPEROR-Preserved和DELIVER等研究的陽性結(jié)果，2024年中國(guó)心力衰竭指南給予SGLT2i I類推薦、A級(jí)證據(jù)：對(duì)于HFpEF患者，推薦使用SGLT2i降低心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。2022年AHA/ACC/HFSA指南同樣給予I類推薦。

目前在國(guó)內(nèi)上市的SGLT2i中，恩格列凈和達(dá)格列凈均有HFpEF適應(yīng)證。推薦劑量均為每日一次10mg，腎功能允許時(shí)可增至25mg。用藥不受進(jìn)食影響，建議每日固定時(shí)間服用，以確保血藥濃度穩(wěn)定。

圖3 SGLT2i臨床應(yīng)用要點(diǎn)

對(duì)于合并慢性腎臟病的患者，SGLT2i具有心腎雙重保護(hù)作用。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究顯示，在eGFR≥20-25ml/min/1.73m2的患者中，SGLT2i可顯著降低終末期腎病及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于合并房顫的患者，SGLT2i同樣有效，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

使用SGLT2i時(shí)需要注意以下事項(xiàng)：eGFR<20ml/min/1.73m2時(shí)禁用；用藥初期建議多飲水，注意個(gè)人衛(wèi)生以預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)感染；與利尿劑聯(lián)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血壓，避免容量不足；單用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)需警惕。

筆者提示： 對(duì)于符合條件的HFpEF患者，建議盡早啟動(dòng)SGLT2i治療。延遲治療可能錯(cuò)失最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。臨床中常見患者使用SGLT2i后，不僅心衰癥狀改善，體重和血壓也有所下降，實(shí)現(xiàn)"一箭多雕"的治療效果。

SGLT2i的出現(xiàn)徹底改變了HFpEF的治療格局。EMPEROR-Preserved和DELIVER研究證實(shí)，恩格列凈和達(dá)格列凈均可顯著降低HFpEF患者的心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，且獲益獨(dú)立于降糖作用。2024年中國(guó)心力衰竭指南給予SGLT2i I類推薦、A級(jí)證據(jù)，標(biāo)志著SGLT2i已成為HFpEF治療的基石藥物。對(duì)于符合條件的HFpEF患者，建議盡早啟動(dòng)SGLT2i治療，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和感染征象，讓患者盡早從這一突破性治療中獲益。

作者：張臻

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