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2025年AD十項(xiàng)關(guān)鍵研究拼出未來(lái)。

撰文丨醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

阿爾茨海默?。ˋD）作為全球老齡化進(jìn)程中最棘手的神經(jīng)退行性疾病之一，長(zhǎng)期以來(lái)面臨診斷滯后、治療手段有限、安全性挑戰(zhàn)等多重困境。2025年，該領(lǐng)域迎來(lái)了多項(xiàng)里程碑式進(jìn)展。在此背景下，醫(yī)學(xué)界特邀復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授與崔梅教授，圍繞2025年度AD領(lǐng)域十大關(guān)鍵研究、以及混合病理鑒別、生物制劑突破等核心議題，展開(kāi)系統(tǒng)梳理與深度對(duì)話。

2025年度核心關(guān)鍵詞：從研究成果到領(lǐng)域趨勢(shì)的濃縮

郁金泰教授指出，2025年AD領(lǐng)域的進(jìn)展，可凝練為十個(gè)具有代表性的關(guān)鍵詞，其中，八個(gè)關(guān)鍵詞集中體現(xiàn)了核心研究突破的方向，包括：血漿p-tau217、Donanemab、Trontinemab、同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法、靶向Tau、大數(shù)據(jù)新藥研發(fā)革命、中國(guó)實(shí)踐（侖卡奈單抗真實(shí)世界研究）、ARIA安全性管理。

此外，還有兩項(xiàng)體系性的關(guān)鍵進(jìn)展：血液生物標(biāo)志物（BBMs）指南的發(fā)布，首次在全球?qū)用婷鞔_了血液檢測(cè)作為分診工具與病理鑒定手段的雙重角色，為標(biāo)準(zhǔn)化診斷流程提供了關(guān)鍵依據(jù)；而侖卡奈單抗皮下注射的給藥方式革新，通過(guò)每周500mg的治療方式，在確保與靜脈輸注相當(dāng)藥物暴露水平的同時(shí)，顯著提升了治療的可及性、便利性與長(zhǎng)期依從性。

2025年度TOP10研究：從臨床數(shù)據(jù)到診療變革的實(shí)踐突破

2025年AD領(lǐng)域的研究在診斷、藥物、技術(shù)與預(yù)防等多個(gè)維度均取得了關(guān)鍵進(jìn)展，其核心突破體現(xiàn)在以下十個(gè)研究中。郁金泰教授分別詳細(xì)介紹了這十大研究。

研究一：中國(guó)實(shí)踐——侖卡奈單抗的真實(shí)世界驗(yàn)證

由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭的首個(gè)侖卡奈單抗中國(guó)多中心真實(shí)世界研究[1]，納入了全國(guó)7家醫(yī)院共407例患者，平均隨訪5.6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，患者的生物標(biāo)志物顯著改善，認(rèn)知功能保持穩(wěn)定。在接受MRI復(fù)查的患者中，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）發(fā)生率為12%，其中89.74%為無(wú)癥狀，58.97%的影像學(xué)表現(xiàn)為輕度。

在安全性方面，不良事件發(fā)生率低且可控。22%的患者出現(xiàn)輸注相關(guān)癥狀，10%報(bào)告輸液相關(guān)反應(yīng)（IRRs），經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解。該研究為中國(guó)人群應(yīng)用侖卡奈單抗提供了真實(shí)世界有效性和安全性數(shù)據(jù)，不僅填補(bǔ)了本土證據(jù)空白，也為臨床制定個(gè)體化治療方案提供了直接參考。

研究二：Donanemab改良滴定方案——實(shí)現(xiàn)療效與安全的平衡

TRAILBLAZER-ALZ6 Ⅲb期臨床試驗(yàn)[2]直接比較了Donanemab標(biāo)準(zhǔn)方案（700mg起始）與改良滴定方案（350/700/1050mg起始）的安全性和療效。結(jié)果顯示，改良方案將24周內(nèi)ARIA-E（水腫型）發(fā)生幅度降低達(dá)40.5%，且嚴(yán)重程度顯著減輕。同時(shí)，兩種方案的Aβ清除效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效相當(dāng)。

研究三：Trontinemab——基于腦穿梭技術(shù)的雙特異性抗體

Trontinemab是一種采用創(chuàng)新“腦穿梭（Brainshuttl）”技術(shù)的雙特異性抗體。臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)[3]顯示其強(qiáng)大的病理清除能力。接受3.6mg/kg劑量治療28周后，92%的患者達(dá)到Aβ-PET陰性標(biāo)準(zhǔn)（≤24 centiloids）。在探索性臨床終點(diǎn)方面，包括CDR-SB、MMSE、CSF Aβ40/42等指標(biāo)均顯示出改善趨勢(shì)，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。該藥物的核心價(jià)值在于其作用機(jī)制所帶來(lái)的雙重潛在優(yōu)勢(shì)：一方面大幅提升了藥物在腦內(nèi)的有效濃度，另一方面減少對(duì)血管壁的非特異性作用，從而從源頭上降低ARIA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究四：DIAD長(zhǎng)期抗體治療隨訪研究——病理清除與臨床獲益的落差

針對(duì)顯性遺傳性阿爾茨海默?。―IAD）人群的首項(xiàng)長(zhǎng)期抗體治療研究[4]公布了3年隨訪數(shù)據(jù)。該研究評(píng)估了高劑量Gantenerumab在此類(lèi)預(yù)計(jì)中年發(fā)病的明確遺傳人群中的效果。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期治療能顯著清除大腦Aβ斑塊，最高清除率達(dá)71%，并伴隨部分下游生物標(biāo)志物的有益變化。但這一顯著的病理改善未能轉(zhuǎn)化為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床認(rèn)知功能延緩。在安全性方面，高達(dá)53%的參與者出現(xiàn)ARIA，這一高發(fā)生率限制了高劑量方案的臨床應(yīng)用。

研究五：靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的抗體遞送策略——提升腦內(nèi)暴露，降低ARIA風(fēng)險(xiǎn)

新一代ATVcisLALA抗體通過(guò)結(jié)構(gòu)雙重優(yōu)化，在增強(qiáng)療效與提升安全性方面取得關(guān)鍵突破。該抗體首先利用靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抗體傳輸載體（ATV）結(jié)構(gòu)，顯著提升穿越血腦屏障的效率，使腦內(nèi)抗體濃度增加5~8倍；同時(shí)通過(guò)LALA突變（亮氨酸替換為丙氨酸），降低其免疫激活潛力，從而減少血管炎癥反應(yīng)[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]進(jìn)一步證實(shí)，該抗體在有效清除Aβ沉積的同時(shí)，能顯著降低ARIA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究六：血漿p-tau217揭示AD病理分布——早診人群的精準(zhǔn)定位

一項(xiàng)針對(duì)超1.1萬(wàn)名挪威社區(qū)老年人的大規(guī)模研究[7]，通過(guò)檢測(cè)血漿p-tau217，首次明確了AD神經(jīng)病理改變（ADNC）的社區(qū)流行率。數(shù)據(jù)顯示，ADNC患病率隨年齡呈現(xiàn)顯著遞增：在58~69歲人群中低于8%，而90歲以上人群則高達(dá)65.2%。在70歲及以上人群中，33.4%存在ADNC，其中10%為臨床前AD，10.4%為前驅(qū)期AD，9.8%為AD癡呆。2025年5月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了基于p-tau217/Aβ42比值的血液檢測(cè)體外診斷工具[8]，其臨床價(jià)值在于實(shí)現(xiàn)了病理早期無(wú)創(chuàng)篩查，為精準(zhǔn)定位、早期干預(yù)人群提供了革命性工具。

研究七：抗癌藥“跨界”AD——多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的新可能

單細(xì)胞圖譜技術(shù)揭示了AD患者大腦中存在的細(xì)胞類(lèi)型異質(zhì)性，包括抑制性神經(jīng)元比例降低、細(xì)胞通訊失衡，提示治療可能需要多靶點(diǎn)干預(yù)。為此，該研究通過(guò)藥物重定位與電子病歷分析篩選，預(yù)測(cè)來(lái)曲唑與伊立替康兩種藥物可以協(xié)同逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的異?；虮磉_(dá)[9]。在AD動(dòng)物模型中，該聯(lián)合治療方案不僅顯著改善了記憶功能衰退，還減輕了Aβ沉積、Tau病理及神經(jīng)炎癥水平[9]。

研究八：異體干細(xì)胞療法Laromestrocel——腦萎縮的“減速閥”

一項(xiàng)Ⅱa期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[10]首次評(píng)估了靜脈輸注異體間充質(zhì)干細(xì)胞Laromestrocel在輕度AD患者中的有效性與安全性。結(jié)果顯示，治療39周后，與安慰劑組相比，高劑量組的全腦萎縮速度減緩48.4%，左側(cè)海馬體積萎縮速度降低61.9%；同時(shí)，該療法表現(xiàn)出良好的安全性特征，未報(bào)告ARIA等嚴(yán)重不良事件，整體耐受性良好。該療法被認(rèn)為通過(guò)抗炎、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)等多重機(jī)制發(fā)揮作用，為AD治療提供了一種全新的非藥物干預(yù)路徑。

研究九：內(nèi)源性鋰缺乏——AD早期的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素

近期研究[11]發(fā)現(xiàn)，AD及輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者腦內(nèi)鋰水平顯著降低，而Aβ斑塊可螯合鋰離子，導(dǎo)致其生物利用度進(jìn)一步下降，從而加劇病理進(jìn)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鋰缺乏會(huì)直接加速Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)炎癥及認(rèn)知衰退。而一種經(jīng)過(guò)優(yōu)化設(shè)計(jì)、不易被Aβ斑塊捕獲的新型鋰鹽——正清酸鋰，在AD小鼠模型中表現(xiàn)出預(yù)防與逆轉(zhuǎn)上述關(guān)鍵病理及記憶損傷的潛力。

研究十：帶狀皰疹疫苗——AD全病程的保護(hù)作用

基于威爾士地區(qū)帶狀皰疹疫苗接種政策中嚴(yán)格的出生日期分界，該研究[12]構(gòu)建準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較了生日相近（僅間隔一周）、基線特征相似但接種資格不同的兩組人群。分析顯示，在基線無(wú)認(rèn)知障礙的個(gè)體中，接種疫苗可使9年內(nèi)新發(fā)MCI的診斷率降低3.1%；而在已確診癡呆的患者中，接種可使9年內(nèi)癡呆相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降29.5%。此外，所有保護(hù)效應(yīng)在女性群體中均更為顯著。

尚待解決的問(wèn)題：突破與爭(zhēng)議并存的發(fā)展之路

郁金泰教授認(rèn)為盡管2025年AD領(lǐng)域在多個(gè)方面取得顯著進(jìn)展，但仍存在諸多尚未解決的挑戰(zhàn)，這些瓶頸也提示著未來(lái)研究的關(guān)鍵方向。

全球治療格局不均

AD藥物治療不僅受臨床證據(jù)和科學(xué)進(jìn)展的影響，還與社會(huì)、文化、環(huán)境等多種因素密切相關(guān)。目前，各國(guó)在認(rèn)知改善類(lèi)藥物和疾病修飾藥物的批準(zhǔn)及臨床可及性方面仍存在顯著差異[13]。如何推動(dòng)AD治療藥物的全球公平分配，已成為公共衛(wèi)生與政策制定中亟待協(xié)調(diào)的課題。

▌生物制劑的受益人群局限

當(dāng)前以Aβ為核心的精準(zhǔn)診療體系，其主要獲益人群是相對(duì)年輕、病因單一的早期AD患者。然而，在真實(shí)臨床場(chǎng)景中，多數(shù)患者年齡較高，常伴有多種共病與混合病理，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜且非典型，在現(xiàn)有診療趨勢(shì)下面臨被忽視或邊緣化的風(fēng)險(xiǎn)。由于臨床試驗(yàn)通常納入高度同質(zhì)化的受試人群，其結(jié)果外推至真實(shí)世界患者的能力有限。若嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，僅約8%–15%的早期AD患者符合單抗治療條件[14]。

研發(fā)管線的多元探索與持續(xù)挑戰(zhàn)

2025年AD藥物研發(fā)呈現(xiàn)鮮明的多元化特征[15]：在182項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及138種藥物中，33%直接靶向Aβ或Tau蛋白，其余大多聚焦于炎癥、代謝、神經(jīng)保護(hù)等更多樣的病理機(jī)制。

然而該領(lǐng)域挑戰(zhàn)同樣存在：部分靶向Tau的藥物在隨機(jī)對(duì)照階段未能達(dá)主要臨床終點(diǎn)，僅在開(kāi)放標(biāo)簽延伸階段顯示出減輕Tau負(fù)擔(dān)的趨勢(shì)[16]；此外，司美格魯肽用于AD治療的兩項(xiàng)Ⅲ期研究均未達(dá)主要終點(diǎn)，未能延緩早期AD患者的認(rèn)知與功能衰退[17]。這些結(jié)果提示，AD的病理機(jī)制可能比想象中復(fù)雜，單一靶點(diǎn)干預(yù)或直接跨界應(yīng)用的成功路徑仍需更深入的探索與驗(yàn)證。

圓桌討論：混合病理的鑒別與年度突破性進(jìn)展

在AD與血管性認(rèn)知障礙（VCI）常常交織的臨床現(xiàn)實(shí)中，如何精準(zhǔn)鑒別并制定策略至關(guān)重要。針對(duì)混合性病理患者的臨床鑒別要點(diǎn)，崔梅教授指出，新版VasCog-2-WSO指南及中國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)了對(duì)“臨床前/高危期VCI”概念的重視。鑒別的核心在于，不能僅憑影像學(xué)顯示的血管損傷就診斷為血管性癡呆，必須評(píng)估其是否達(dá)到足以解釋認(rèn)知障礙的“閾值”。同時(shí)，應(yīng)積極利用血漿p-tau217等生物標(biāo)志物，明確AD病理的共存情況。因?yàn)椤皢渭儭盫CI患者預(yù)后相對(duì)良好，而AD與血管病理共存時(shí)，預(yù)后顯著更差，且治療與管理策略截然不同。

當(dāng)被問(wèn)及2025年疾病修飾治療的重要進(jìn)展時(shí)，郁金泰教授提及了Trontinemab的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。該研究之所以關(guān)鍵，在于其創(chuàng)新的“腦穿梭”技術(shù)有效解決了抗體藥物穿越血腦屏障的核心瓶頸。數(shù)據(jù)顯示，其在快速?gòu)?qiáng)效清除Aβ病理的同時(shí)，顯著降低了ARIA相關(guān)副作用的發(fā)生率。這一突破為未來(lái)所有需要入腦治療的生物制劑指明了全新的研發(fā)方向。

結(jié)語(yǔ)：

本次年度盤(pán)點(diǎn)不僅是對(duì)過(guò)去一年AD領(lǐng)域成就的梳理，更是對(duì)未來(lái)方向的眺望。從Aβ到Tau，從單靶點(diǎn)到多機(jī)制，從治療到預(yù)防，AD診療正在多條戰(zhàn)線同步推進(jìn)。2025年的進(jìn)展告訴我們，這是一場(chǎng)需要科學(xué)創(chuàng)新、臨床智慧與人文關(guān)懷共同支撐的持久戰(zhàn)，而每一步扎實(shí)的突破，都在為最終勝利積累著希望。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

郁金泰 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

• 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 復(fù)旦大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究院副院長(zhǎng)

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科認(rèn)知障礙亞專(zhuān)科帶頭人

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理和行為學(xué)組副組長(zhǎng)

• 長(zhǎng)期從事神經(jīng)內(nèi)科一線臨床和科研工作，主要圍繞認(rèn)知障礙疾病的臨床和基礎(chǔ)進(jìn)行系列研究工作，主持多項(xiàng)國(guó)家級(jí)研究項(xiàng)目，在Science,Cell,Lancet Neurology等本專(zhuān)業(yè)頂級(jí)期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

崔梅 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

• 上海市東方英才、上海市青年科技啟明星、上海市醫(yī)苑新星杰出醫(yī)學(xué)人才

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組青年委員

• 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)阿爾茨海默病與認(rèn)知障礙學(xué)組委員

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)多組學(xué)分會(huì)副主任委員

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病分會(huì)委員

• 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性委員會(huì)委員

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)腦小血管病分會(huì)委員

• 上海市青年科技啟明星、上海市東方英才、上海市醫(yī)苑新星杰出醫(yī)學(xué)人才

• 近五年以第一作者或通訊作者在發(fā)表SCI論文50余篇

• 執(zhí)筆撰寫(xiě)2024版《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》

• 承擔(dān)科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目子課題、國(guó)自然面上項(xiàng)目4項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ling-Ling Li, Rong-Ze Wang, Zhen Wang, Hua Hu, Wei Xu, Lin Zhu, Yan Sun, Ke-Liang Chen, Shu-Fen Chen, Xiao-Yu He, Ming-Yang Yuan, Yu-Yuan Huang, Xiao-yan Liu, Ping Liu, Qin-Yong Ye, Jie Wang, Zi-Zhao Ju, Wei Zhang, Bin Hu, Yu Guo, Xiao-Yun Cao, Yu-Xin Li, Chuan-Tao Zuo, Wei Cheng, Teng Jiang, Lan Tan, Xiao-Chun Chen, Qian-Hua Zhao, Mei Cui, Guo-Ping Peng, Jia-Wei Xin, Jin-Tai Yu. Safety and short-term outcomes of lecanemab for Alzheimer's disease in China: a multicentre study. Brain. 2025 Nov 11:awaf427. doi: 10.1093/brain/awaf427. Epub ahead of print. PMID: 41215623.

[2]Wang H, Serap Monkul Nery E, Ardayfio P, et al. Modified titration of donanemab reduces ARIA risk and maintains amyloid reduction. Alzheimers Dement. 2025;21(4):e70062.

[3]Luka Kulic, Fabien Alcaraz, Gregory Klein, et al.Brainshuttle AD: new interim results of a randomized, placebo-controlled Phase Ib/IIaproof-of-concept study with trontinemab, a novel anti-amyloid monoclonal bispecific antibody for the treatment of Alzheimer’s disease. CTAD 2025.

[4]Bateman RJ, Li Y, McDade EM, et al. Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial. Lancet Neurol. 2025;24(4):316-330.

[5]Pizzo ME, Plowey ED, Khoury N, et al. Transferrin receptor-targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA. Science. 2025;389(6760):eads3204.

[6]Xing M, Song W. Improving Alzheimer's disease immunotherapy. Science. 2025;389(6760):571-572.

[7]Aarsland D, Sunde AL, Tovar-Rios DA, et al. Prevalence of Alzheimer's disease pathology in the community. Nature. Published online December 17, 2025.

[8]https://wrap.wisc.edu/2025/05/28/uw-madison-research-helps-launch-first-fda-cleared-blood-test-for-alzheimers/

[9]Li Y, Pereda Serras C, Blumenfeld J, et al. Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease. Cell. 2025;188(20):5516-5534.e18.

[10]Rash BG, Ramdas KN, Agafonova N, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer's disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med. 2025;31(4):1257-1266.

[11]Aron L, Ngian ZK, Qiu C, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer's disease. Nature. 2025;645(8081):712-721.

[12]Xie M, Eyting M, Bommer C, Ahmed H, Geldsetzer P. The effect of shingles vaccination at different stages of the dementia disease course. Cell. 2025;188(25):7049-7064.e20.

[13]European Dementia Monitor - Comparing and benchmarking national dementia policies and strategies. https://www.alzheimer-europe.org/resources/publications/european-dementia-monitor-comparing-and-benchmarking-national-dementia?language_content_entity=en (2023).

[14]Frisoni GB, Aho E, Brayne C, et al. Alzheimer's disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025;406(10510):1424-1442.

[15]Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70098. Published 2025 Jun 3.

[16]Saori Shimizu, et al. Results from the open-label extension periodof TOGETHER, a Phase II study evaluatingefficacy,safety and tolerability of bepranemabin prodromal-mild Alzheimer's disease. CTAD 2025.

[17]Jeffrey Cummings. TOPLINE RESULTS from Evoke and Evoke+: Two Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trials of Semaglutide in Participants with Early-Stage Symptomatic Alzheimer’s Disease. CTAD 2025.

責(zé)任編輯：老豆芽

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