概述

顱咽管瘤確診后，患者常出現(xiàn)快速且過度的體重增加，導(dǎo)致病態(tài)的下丘腦性肥胖。這種狀況通常歸因于腫瘤本身或其治療對(duì)下丘腦結(jié)構(gòu)造成的損傷。受影響個(gè)體的長(zhǎng)期預(yù)后往往較差，主要由于代謝綜合征和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高、健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著下降，以及過早死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。下丘腦綜合征的管理仍極具挑戰(zhàn)性。本報(bào)告綜述了顱咽管瘤患者在診斷、治療及隨訪方面未來研究與臨床進(jìn)展的前瞻性觀點(diǎn)。

分子病理與新興療法

顱咽管瘤是源于拉克氏囊殘余成分的良性腫瘤，年發(fā)病率約為每百萬人0.13-2例。目前公認(rèn)兩種具有獨(dú)特分子特征的亞型：造釉細(xì)胞型（Adamantinomatouscraniopharyngioma，ACP）與乳頭型（Papillary craniopharyngioma，PCP）。ACP呈現(xiàn)雙峰年齡分布，好發(fā)于5-15歲兒童及45-60歲成人；而PCP幾乎僅見于50-60歲的中老年患者。

在ACP中，CTNNB1基因的激活突變導(dǎo)致β-catenin積聚并異常激活WNT信號(hào)通路，而PCP以BRAF-V600E突變?yōu)樘卣鳎l(fā)MAPK/ERK級(jí)聯(lián)通路的持續(xù)激活。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究已推動(dòng)BRAF/MEK抑制劑在PCP中的應(yīng)用，早期研究顯示出良好療效。與此同時(shí)，小分子干預(yù)療法正在研發(fā)中。未來分子研究方向可聚焦于：

針對(duì)造釉細(xì)胞型顱咽管瘤的療法開發(fā)；治療耐藥機(jī)制的深入探究：解析乳頭型顱咽管瘤在停用BRAF/MEK抑制劑后復(fù)發(fā)的分子基礎(chǔ)，并通過聯(lián)合療法或間歇給藥等策略應(yīng)對(duì)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義；腫瘤細(xì)胞起源的闡明：系統(tǒng)揭示造釉細(xì)胞型與乳頭型顱咽管瘤的發(fā)育起源及微環(huán)境相互作用機(jī)制，將為發(fā)現(xiàn)新型治療靶點(diǎn)提供關(guān)鍵線索。

臨床管理與預(yù)后

顱咽管瘤因毗鄰重要神經(jīng)血管及下丘腦結(jié)構(gòu)，對(duì)外科治療構(gòu)成顯著挑戰(zhàn)?；颊叱：喜⒍喾N并發(fā)癥，嚴(yán)重影響長(zhǎng)期生存率與生活質(zhì)量。近二十年的研究持續(xù)證實(shí)該人群死亡率升高，標(biāo)準(zhǔn)化死亡比介于2.45至12.2之間，驗(yàn)證了早期觀察結(jié)論。主要死亡原因包括心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及感染。

近年來，顱咽管瘤的手術(shù)策略已從激進(jìn)的全切除轉(zhuǎn)向更注重保護(hù)下丘腦的保守范式。當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常采用次全切除聯(lián)合輔助放療，旨在實(shí)現(xiàn)持久腫瘤控制的同時(shí)最大限度減少下丘腦損傷。當(dāng)腫瘤侵犯或浸潤(rùn)下丘腦時(shí)，完全切除被視為禁忌，因下丘腦損傷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重且不可逆的功能后果。顯微外科與內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了這種保下丘腦手術(shù)方式的實(shí)施，顯著改善了術(shù)后預(yù)后。值得注意的是，多項(xiàng)研究證實(shí)，在高手術(shù)量的?？粕窠?jīng)外科中心能夠?qū)崿F(xiàn)最佳手術(shù)效果，尤其在下丘腦完整性保護(hù)方面。分子靶向療法的出現(xiàn)進(jìn)一步優(yōu)化了治療策略，特別是針對(duì)攜帶BRAF-V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。在部分高風(fēng)險(xiǎn)或手術(shù)難度大的病例中，靶向治療使得僅通過活檢即可實(shí)現(xiàn)腫瘤控制，從而避免了廣泛切除相關(guān)的并發(fā)癥。

未來研究需重點(diǎn)關(guān)注：死亡率相關(guān)因素的識(shí)別：需開展大規(guī)模研究以明確死亡率升高的預(yù)測(cè)因素，為制定干預(yù)措施提供依據(jù)。圍手術(shù)期死亡率的系統(tǒng)評(píng)估：準(zhǔn)確評(píng)估手術(shù)死亡率及其風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)前溝通與預(yù)后優(yōu)化至關(guān)重要。生活質(zhì)量與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的前瞻性評(píng)價(jià)：未來研究應(yīng)超越影像學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)估不斷發(fā)展的手術(shù)及藥物治療對(duì)認(rèn)知功能、下丘腦相關(guān)并發(fā)癥及患者整體健康的影響。

下丘腦性肥胖與下丘腦綜合征

顱咽管瘤確診及手術(shù)治療后，許多患者出現(xiàn)快速且過度的體重增加，進(jìn)展為下丘腦性肥胖（圖1）。這種狀況繼發(fā)于腫瘤本身或治療導(dǎo)致的下丘腦損傷。近期發(fā)布的獲得性下丘腦性肥胖診斷共識(shí)確立了以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：

a)存在導(dǎo)致下丘腦損傷的創(chuàng)傷性或腫瘤性事件，MRI可證實(shí)下丘腦病變；

b)體重指數(shù)快速持續(xù)增加（成人增長(zhǎng)≥5%，兒童增長(zhǎng)≥1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），發(fā)生于下丘腦損傷后12個(gè)月內(nèi)，且在為期24個(gè)月、每3個(gè)月一次的標(biāo)準(zhǔn)臨床與人體測(cè)量監(jiān)測(cè)中持續(xù)存在；

c)發(fā)展為肥胖狀態(tài)（兒童BMI標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分≥+2.0，成人BMI≥25 kg/m2或≥30 kg/m2），并根據(jù)種族與民族特征進(jìn)行調(diào)整。

圖1.腫瘤位置與肥胖程度的關(guān)系。兩名兒童期患者腫瘤均全切。鞍上腫瘤患者(c)下丘腦損傷，嚴(yán)重肥胖(b)；鞍內(nèi)腫瘤患者(d)無下丘腦肥胖(a)

下丘腦性肥胖通常表現(xiàn)為廣義下丘腦綜合征的一部分，該綜合征包含多種神經(jīng)內(nèi)分泌與行為障礙。其特征包括垂體激素缺乏、晝夜節(jié)律紊亂、體力活動(dòng)減少、饑餓/飽腹感及口渴調(diào)節(jié)異常、體溫調(diào)節(jié)失衡、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙以及社會(huì)心理?yè)p傷。長(zhǎng)期預(yù)后往往不佳，表現(xiàn)為代謝綜合征易感性增加、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降及死亡率上升。下丘腦綜合征的管理仍具挑戰(zhàn)性。近期已提出更新的個(gè)體化下丘腦綜合征治療路徑。

傳統(tǒng)生活方式干預(yù)效果有限，而中樞興奮劑與胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑等藥物治療顯示出減重潛力。未來研究方向應(yīng)包括：保下丘腦治療策略與新療法開發(fā)：完善手術(shù)與藥物治療方法以預(yù)防下丘腦損傷并減輕代謝后遺癥。標(biāo)準(zhǔn)化療效評(píng)估體系：建立經(jīng)臨床驗(yàn)證的評(píng)估終點(diǎn)，準(zhǔn)確衡量臨床試驗(yàn)中治療干預(yù)的效果。治療時(shí)序優(yōu)化研究：明確靶向治療與手術(shù)、放療聯(lián)合應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)與整合方案。

放射治療

Merchant等學(xué)者的研究顯示，與采用傳統(tǒng)光子治療的歷史隊(duì)列相比，質(zhì)子束療法并未顯著改善兒童顱咽管瘤患者的總生存率，且兩組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率相近。然而值得注意的是，質(zhì)子束療法在認(rèn)知功能保護(hù)方面優(yōu)于傳統(tǒng)光子治療。Pan等學(xué)者近期發(fā)表的系統(tǒng)綜述與薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)，與傳統(tǒng)光子治療方案相比，質(zhì)子束療法不僅能提高顱咽管瘤患者的生存預(yù)后，還能降低治療相關(guān)毒性反應(yīng)。未來放射腫瘤學(xué)研究方向應(yīng)包括：多中心預(yù)后研究：需開展協(xié)作性臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估治療模式、醫(yī)療機(jī)構(gòu)專業(yè)水平與長(zhǎng)期預(yù)后（包括生活質(zhì)量及神經(jīng)認(rèn)知功能）之間的關(guān)聯(lián)。治療相關(guān)后遺癥的評(píng)估：需對(duì)質(zhì)子束療法治療殘留或進(jìn)展性顱咽管瘤的長(zhǎng)期安全性與療效進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。靶向治療聯(lián)合方案探索：應(yīng)研究放療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用，特別是質(zhì)子束療法與BRAF/MEK抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中的協(xié)同作用，以明確其長(zhǎng)期耐受性、協(xié)同效應(yīng)及對(duì)疾病控制的影響。

生長(zhǎng)激素缺乏癥

腫瘤本身和/或治療相關(guān)的生長(zhǎng)激素缺乏是顱咽管瘤患者常見的內(nèi)分泌并發(fā)癥。及時(shí)規(guī)范地開展生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)恢復(fù)正常生長(zhǎng)速度、優(yōu)化最終身高具有關(guān)鍵作用。該療法還對(duì)代謝調(diào)節(jié)及整體生活質(zhì)量產(chǎn)生重要積極影響?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，接受生長(zhǎng)激素替代治療的患者并未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)率增加、繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率升高或總體死亡率上升的情況。對(duì)于新診斷的兒童顱咽管瘤患者，早期啟動(dòng)生長(zhǎng)激素替代治療已被證實(shí)可促進(jìn)線性生長(zhǎng)。后續(xù)研究方向應(yīng)包括：評(píng)估生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒更早啟動(dòng)替代治療的獲益；研究生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)兒童及成人顱咽管瘤幸存者的代謝影響，進(jìn)一步明確其在促進(jìn)生長(zhǎng)之外的全身性獲益；評(píng)估長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素類似物在確診生長(zhǎng)激素缺乏的顱咽管瘤患者中的安全性與療效，為制定個(gè)體化給藥方案及長(zhǎng)期管理策略提供依據(jù)。

結(jié)論

專業(yè)診療水平與先進(jìn)診斷治療技術(shù)的應(yīng)用，顯著影響著顱咽管瘤患者的預(yù)后。建立多中心協(xié)作診療網(wǎng)絡(luò)對(duì)于確保標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量治療方案的實(shí)施及?？漆t(yī)療資源的可及性至關(guān)重要。未來改善顱咽管瘤臨床結(jié)局與生活質(zhì)量的工作應(yīng)優(yōu)先著眼于深化對(duì)疾病分子發(fā)病機(jī)制的理解，這將對(duì)開發(fā)有效應(yīng)對(duì)腫瘤進(jìn)展及下丘腦侵犯的靶向療法起到關(guān)鍵作用。同步推進(jìn)的外科與放射腫瘤學(xué)技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)聚焦于保下丘腦策略，以最大程度減少長(zhǎng)期神經(jīng)內(nèi)分泌與代謝后遺癥。此外，亟需在政策層面推動(dòng)制定并實(shí)施顱咽管瘤多學(xué)科診療的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

參考文獻(xiàn)：Hermann L, Müller.(2025). Craniopharyngioma - What's next. Pituitary, 28(6), 125. doi:10.1007/s11102-025-01602-4

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