阿爾茨海默?。ˋD）、額顳葉癡呆等神經(jīng)退行性疾病存在一個(gè)共同特征：大腦中的tau蛋白會(huì)出現(xiàn)異常纏結(jié)，并形成有毒的聚集體。這些聚集體會(huì)持續(xù)破壞神經(jīng)元，造成細(xì)胞死亡，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

不過(guò)，在過(guò)往的一些分析中，科學(xué)家們注意到并非所有的神經(jīng)元都對(duì)毒性tau蛋白敏感，有些神經(jīng)元能很好地應(yīng)對(duì)tau蛋白，并且存活下來(lái)。而挖掘出這類神經(jīng)元的天然優(yōu)勢(shì)，或許能幫助我們更好地應(yīng)對(duì)AD的發(fā)生與發(fā)展。

圖片來(lái)源：123RF

在近期的《細(xì)胞》雜志上，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類特殊的CRL5-SOCS4蛋白復(fù)合物，它能夠標(biāo)記tau蛋白并推動(dòng)降解過(guò)程。而增強(qiáng)這種天然防御機(jī)制或能有效減少毒性tau蛋白的形成與累積。此外，研究還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在影響線粒體后，會(huì)削弱細(xì)胞的tau蛋白清除能力。這些發(fā)現(xiàn)有望為治療AD提供新的啟示。

研究中，作者借助人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）培養(yǎng)了一批神經(jīng)元，但他們讓其中部分細(xì)胞攜帶了特定基因突變，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞更容易聚集毒性tau蛋白。同時(shí)，研究者還構(gòu)建了一個(gè)大型的篩選文庫(kù)，他們主要想找到哪些基因的變化能夠影響神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的累積。

分析確認(rèn)了之前已知的自噬、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)tau蛋白具有調(diào)控作用，還找到了一個(gè)全新的調(diào)控基因

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分析顯示，基于此構(gòu)建的CRL5-SOCS4復(fù)合物具備特異性tau調(diào)節(jié)能力，它主要可以將泛素分子連接到tau蛋白上，并推動(dòng)其前往蛋白酶體降解。如果降低

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研究人員進(jìn)一步分析了來(lái)源于AD患者的組織樣本，他們發(fā)現(xiàn)盡管AD會(huì)伴隨大量神經(jīng)元死亡和丟失，但仍有一些神經(jīng)元保持了高度韌性——而這些細(xì)胞的

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▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

另外，研究還揭示了線粒體功能障礙與tau蛋白毒性之間意想不到的聯(lián)系。當(dāng)研究人員破壞線粒體時(shí)，他們觸發(fā)了一種特定tau蛋白片段的產(chǎn)生，該片段的大小約為25千道爾頓。這種片段與在AD患者的血液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)的一種生物標(biāo)志物——NTA-tau非常相似。這種異常的tau片段會(huì)改變tau蛋白的聚集方式，從而可能影響疾病的進(jìn)展。

研究者指出，異常tau蛋白片段很可能是在細(xì)胞經(jīng)歷氧化應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的。而氧化應(yīng)激在衰老和神經(jīng)退行性疾病中很常見，它會(huì)降低蛋白酶體的效率，導(dǎo)致其無(wú)法正確處理tau蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)為AD治療方法的開發(fā)提供了潛在線索。例如增強(qiáng)CRL5-SOCS4活性可能有助于神經(jīng)元更有效地清除tau蛋白，而維持應(yīng)激期間蛋白酶體功能則可以預(yù)防有毒tau蛋白片段的形成。

參考資料：

[1] CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038

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