核酸適配體（aptamer）由諾獎得主Jack Szostak命名，是一類短的單鏈DNA（ssDNA）或RNA寡核苷酸，能夠折疊形成特定三維結(jié)構(gòu)，并以“結(jié)構(gòu)分子”的方式高親和力結(jié)合蛋白或小分子，從而具備開發(fā)成為核酸藥物和診斷探針的潛力。然而，適配體發(fā)現(xiàn)長期依賴指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進化技術(shù)（SELEX），通常需要多輪、強人工參與的篩選與優(yōu)化；更關(guān)鍵的是，在體外簡化條件下獲得的適配體，親和力和特異性常常不高，限制了其開發(fā)成核酸藥物和探針的潛力。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所王宇課題組在既往工作中提出CRISmers（CRISPR/Cas-based aptamers screening system），將適配體篩選從溶液和細胞表面體系推進到細胞內(nèi)環(huán)境，使篩選過程天然包含內(nèi)源生物學(xué)機制，體現(xiàn)了內(nèi)源折疊構(gòu)象、相互作用特異性、充分的分子競爭等關(guān)鍵變量，從源頭提升生物學(xué)相關(guān)性。在CRISmers篩選體系中，每個細胞作為一個獨立的物理微單元，其作用類似于微流控液滴，能夠有效隔離不同分子間的交叉反應(yīng)，從而顯著降低背景噪音。與此同時，該系統(tǒng)以細胞存活等表型變化作為功能性的篩選輸出方式，相較于傳統(tǒng)的體外親和力篩選，其功能相關(guān)性也同時得到了顯著提升。這些工作此前發(fā)表于Advanced Science和Advanced Healthcare Materials。

不過，胞內(nèi)篩選不可避免面臨“遞送與細胞數(shù)量”帶來的通量上限：以CRISmers為代表的胞內(nèi)篩選體系，文庫規(guī)模受轉(zhuǎn)染/遞送效率與細胞攝入能力限制，可能錯過大量潛在有效序列。也正是在這一瓶頸處，AI驅(qū)動的“數(shù)字進化”開始展現(xiàn)決定性價值。

2月6日，最新發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上的一項工作中，王宇團隊進一步提出GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers Powered by activity-guided Evolution and Language Model），將“胞內(nèi)篩選數(shù)據(jù)”與“核酸語言模型”耦合為一條端到端的一輪式高效進化路徑：模型以Transformer條件自編碼器為骨架，融合核酸語言模型，并由CRISmers在胞內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生的篩選數(shù)據(jù)提供“活性引導(dǎo)”，實現(xiàn)RNA適配體的一輪進化與生成。在GRAPE-LM中，活性引導(dǎo)機制將模型推向更高活性的方向，預(yù)訓(xùn)練核酸語言模型用于提出合理的高質(zhì)量候選序列。該框架在三類跨度顯著的靶標(biāo)上完成驗證：人T細胞受體CD3ε、SARS-CoV-2刺突蛋白RBD，以及人源致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc（胞內(nèi)無序蛋白）。

更重要的是，GRAPE-LM將“實驗進化”從傳統(tǒng)的多輪循環(huán)，重構(gòu)為“物理進化+數(shù)字優(yōu)化”的兩階段：第一階段由CRISmers在細胞內(nèi)完成一輪篩選，第二階段由語言模型在更大序列空間中進行數(shù)字化優(yōu)化與外推；在三類靶標(biāo)上，僅用“一輪”即可獲得優(yōu)于既往SELEX 6–16輪所得到的適配體的先導(dǎo)序列。這種效率躍遷也體現(xiàn)在起始文庫需求上： CRISmers+GRAPE-LM路線可在約10^8規(guī)模的起始文庫上工作，而經(jīng)典SELEX常需要10^14–10^16量級；換言之，前者僅需后者約百萬分之一到億分之一的初始文庫規(guī)模。

在CRISmers+GRAPE-LM的新范式中，CRISPR脫離了基因編輯的框架，在這里扮演的是“高保真胞內(nèi)RNA數(shù)據(jù)發(fā)動機”，捕獲SELEX等體外方法難以復(fù)現(xiàn)的胞內(nèi)內(nèi)源生物學(xué)機制；而GRAPE-LM則通過外推有限起始文庫，補足CRISmers通量受限的短板，并且引導(dǎo)生成更高活性RNA適配體。

這一工作僅僅將CRISmers和GRAPE-LM兩個工具使用一次。面向未來，多輪迭代有望進一步提升分子質(zhì)量和成藥性。此外，GRAPE-LM僅僅應(yīng)用了語言模型，物理模型的加入有望實現(xiàn)生成能力的進一步加強。該技術(shù)路線也已成功用于多肽分子的高效發(fā)現(xiàn)，并與某知名藥企合作開展藥物開發(fā)（未發(fā)表結(jié)果）。

在與王宇的通訊中，領(lǐng)域開創(chuàng)者Jack Szostak評價CRISmers和GRAPE-LM的工作“非常有創(chuàng)造性，令人印象深刻”（“very creative and impressive”）。在論文審稿過程中，審稿人評價該工作“超級創(chuàng)新”（“super innovative”），并被編輯團隊選為亮點論文，邀請作者發(fā)表Research Briefing介紹論文成果和研究歷程。

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