近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院 胸部腫瘤科盧鈾教授、薛建新教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Therapy在線發(fā)表研究論文Dual-targeting CD133/PD-L1 CAR-T plus αPD-1 overcomes immunosuppressive microenvironment and enhanced by radiation pre-conditioning。 四川大學(xué)華西醫(yī)院 胸部腫瘤科 姚卓然 助理研究員、康凱助理研究員，四川大學(xué)華西醫(yī)院甲狀腺外科李沛衡助理研究員 為 本文共同 第一作者 。該研究構(gòu)建了一種新型CD133/PD-L1雙靶向CAR-T治療策略，并提出通過(guò)橋接放療聯(lián)合PD-1抑制劑協(xié)同增強(qiáng)雙靶向CAR-T，克服實(shí)體瘤免疫抑制微環(huán)境并增強(qiáng)CAR-T的抗腫瘤療效。

CAR-T 細(xì)胞治療在血液腫瘤中已取得突破性進(jìn)展，但在實(shí)體瘤中的療效長(zhǎng)期受限，主要瓶頸包括靶抗原異質(zhì)性、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境以及 CAR-T 細(xì)胞浸潤(rùn)和 持久性 不足。尤其是 PD-1/PD-L1 免疫抑制軸的激活，被認(rèn)為是限制 CAR-T 在實(shí)體瘤中發(fā)揮效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制之一。

為應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙順?lè)醋?CAR 結(jié)構(gòu)，同時(shí)表達(dá)靶向腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物 CD133 的二代 CAR ，以及靶向 PD-L1 、僅攜帶 CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域的嵌合受體。研究發(fā)現(xiàn)，該 αPD-L1.CD28 受體可通過(guò) CD28 二聚化與 CD133 CAR 在同一細(xì)胞內(nèi)形成聚集，從而共享 CD3ζ 信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)順式共刺激激活。這一獨(dú)特的信號(hào)模式使 CAR-T 細(xì)胞在識(shí)別 PD-L1 時(shí)即可增強(qiáng) CD133 介導(dǎo)的殺傷效應(yīng)。

功能實(shí)驗(yàn)表明，雙靶向 CD133/PD-L1 CAR-T 細(xì)胞在多種 CD133? 實(shí)體瘤模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)的激活表型、細(xì)胞因子分泌能力及體內(nèi)外殺傷效應(yīng)。然而，在 PD-L1 高表達(dá)腫瘤中，單純雙靶向 CAR-T 仍受到殘余 PD-1/PD-L1 抑制信號(hào)的限制。為此，研究進(jìn)一步聯(lián)合 PD-1 抗體治療，結(jié)果顯示 PD-1 阻斷可顯著延長(zhǎng) CAR-T 的抗腫瘤 療效 。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)引入 橋接 放療，構(gòu)建了 “ 放療 + 雙靶 CAR-T + PD-1 阻斷 ” 的 “三明治”創(chuàng)新 治療模式。在小鼠實(shí)體瘤模型中，該策略實(shí)現(xiàn)了接近完全的腫瘤清除，并誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫記憶。機(jī)制層面，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和多重免疫熒光分析顯示，放療可誘導(dǎo)一類 CXCR6? CD103? 組織駐留記憶樣（ Trm ） CAR-T 細(xì)胞顯著擴(kuò) 增。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，放療上調(diào)腫瘤細(xì)胞中 E-cadherin 的表達(dá)，從而增強(qiáng)其與 CD103 的相互作用，為 CAR-T 在腫瘤局部的滯留和長(zhǎng)期效應(yīng)提供了關(guān)鍵分子基礎(chǔ)，構(gòu)建了 “ 放療 –E-cadherin–CD103–CAR- Trm ” 的功能軸。

綜上，該研究通過(guò)工程化 CAR 設(shè)計(jì)、免疫檢查點(diǎn)阻斷及 橋接 放療預(yù)處理的系統(tǒng)整合，提出了一種可同時(shí)解決靶抗原異質(zhì)性、免疫抑制和效應(yīng)細(xì)胞持久性問(wèn)題的 CAR-T 治療 實(shí)體瘤 新范式。該工作不僅揭示了放療重塑 CAR-T 細(xì)胞命運(yùn)的新機(jī)制，也為實(shí)體瘤中 CAR-T 與放療、免疫治療的 創(chuàng)新 聯(lián)合提供了重要理論依據(jù)和轉(zhuǎn)化思路 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.068

制版人：十一

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