撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency，POI）影響著約 1% - 3% 的 40 歲以下女性，其會(huì)導(dǎo)致通常被認(rèn)為是不可逆的不孕，目前尚無(wú)有效療法能恢復(fù)卵巢早衰患者的生育能力。這是因?yàn)檫@些患者的卵巢卵泡發(fā)育不足，通常缺乏超聲可檢測(cè)到的激素反應(yīng)性竇卵泡。即便存在有限的殘留小卵泡，在體外受精（IVF）過(guò)程中也無(wú)法對(duì)促性腺激素的外源性刺激作出反應(yīng)。然而，這些小卵巢卵泡是恢復(fù)卵巢早衰患者生育能力最有希望的資源。

2026 年 2 月 5 日，香港大學(xué)劉奎、王天任等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency 的研究論文。

該研究通過(guò)篩選美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)的藥物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)原本用于治療 2 型糖尿病相關(guān)的慢性腎病和心力衰竭的藥物——非奈利酮，有望恢復(fù)卵巢早衰患者的生育能力。

非奈利酮能夠刺激老年小鼠的卵泡發(fā)育，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，人類卵巢早衰相關(guān)不孕癥患者口服非奈利酮治療后，恢復(fù)了竇狀卵泡發(fā)育，從而產(chǎn)生成熟的卵母細(xì)胞和有活力的可移植的胚胎。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，非奈利酮減少了卵巢基質(zhì)中的纖維化沉積，緩解了膠原蛋白對(duì)卵泡發(fā)育的抑制作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)確定了 FDA 批準(zhǔn)的其他口服抗纖維化藥物同樣可作為卵巢早衰相關(guān)不孕癥的潛在治療藥物。這些研究結(jié)果表明，卵巢基質(zhì)而非卵泡本身是卵巢早衰相關(guān)不孕癥的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

目前尚無(wú)臨床批準(zhǔn)的口服藥物可用于卵巢早衰（POI）患者的生育能力恢復(fù)?！?strong>老藥新用”是利用已知安全性的現(xiàn)有藥物來(lái)加速新適應(yīng)癥的臨床轉(zhuǎn)化。因此，研究團(tuán)隊(duì)基于他們之前關(guān)于小卵巢卵泡發(fā)育調(diào)控的研究成果，建立了一個(gè)平臺(tái)，并從美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)的藥物庫(kù)中系統(tǒng)篩選了 1297 種化合物，最終確定，非奈利酮（Finerenone）是一種安全且可能有效的治療 POI 相關(guān)不孕癥的候選藥物。

非奈利酮是一種非甾體類礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑，通過(guò)阻斷礦物皮質(zhì)激素受體過(guò)度激活所引發(fā)的炎癥、纖維化和氧化應(yīng)激，用于治療2 型糖尿病相關(guān)的慢性腎病和心力衰竭。

具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了非奈利酮可促進(jìn)小鼠卵巢卵泡發(fā)育，且未觀察到對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量、早期胚胎發(fā)育或子代健康產(chǎn)生不良影響。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，14 名被確診為卵巢早衰的不孕女性，接受了口服非奈利酮（每周兩次，每次 20 毫克）治療，她們的平均年齡為 32 歲，確診卵巢早衰時(shí)間為 1-11 年不等，常規(guī)生育治療對(duì)她們均已無(wú)效。

在經(jīng)過(guò) 3-7 個(gè)月治療后，結(jié)果令人振奮，所有 14 名患者均觀察到卵泡發(fā)育，共有 80 個(gè)竇卵泡樣結(jié)構(gòu)，進(jìn)行輕微卵巢刺激后，其中 8 名患者有 20 個(gè)卵泡發(fā)育至排卵前大小。更重要的是，其中 5 個(gè)已婚患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)獲得了 3 個(gè)有活力的可移植胚胎。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可減少衰老卵巢內(nèi)的膠原沉積（纖維化），從而減輕由基質(zhì)纖維化介導(dǎo)的卵泡發(fā)育限制，為卵泡激活和生長(zhǎng)創(chuàng)造更適宜的微環(huán)境。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了一系列經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的口服抗纖維化藥物，包括尼達(dá)尼布、蘆可替尼以及其他具有明確抗纖維化活性但基于不同抗纖維化機(jī)制的藥物，這些藥物均能有效促進(jìn)卵巢卵泡生長(zhǎng)。這突顯了這些藥物重新用于治療卵巢早衰相關(guān)不孕癥的臨床潛力。

非奈利酮介導(dǎo)的卵泡生長(zhǎng)示意圖：卵巢間質(zhì)膠原蛋白抑制小卵泡的發(fā)育（左），而非奈利酮減少纖維化沉積（右），從而緩解間質(zhì)限制，使卵泡得以激活和發(fā)育。

鑒于在具有不同作用機(jī)制的抗纖維化藥物中進(jìn)行的更廣泛的驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新觀點(diǎn)——卵巢基質(zhì)纖維化是卵巢早衰中抑制卵泡生長(zhǎng)的一個(gè)核心且可藥物干預(yù)的病理狀態(tài)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究為非奈利酮的老藥新用提供了令人信服的證據(jù)，更重要的是，它改變了我們對(duì)于卵巢早衰治療策略的認(rèn)知——從直接刺激卵泡轉(zhuǎn)為改善卵巢基質(zhì)的纖維化。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4075