本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

電影《神奇旅程》中，幾位醫(yī)生縮小到微生物大小，駕駛飛船進(jìn)入一位科學(xué)家大腦，為其進(jìn)行血管手術(shù)后迅速撤離。

半個(gè)世紀(jì)以來，這始終是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)終極夢(mèng)想：如果藥物不再是盲目地隨血液流淌，而是像有導(dǎo)航系統(tǒng)的魚群一樣，精準(zhǔn)地游向病灶，癌癥治療將會(huì)發(fā)生怎樣的質(zhì)變？

近日，加州理工學(xué)院的高偉教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Nanotechnology 發(fā)表成果，他們開發(fā)了一種完全生物可吸收的酶促微泡機(jī)器人，這群機(jī)器人能夠以人體代謝廢物尿素作為動(dòng)力，在復(fù)雜的血管群中自主“嗅尋”腫瘤的氣息。最令人稱奇的是，當(dāng)它們抵達(dá)腫瘤時(shí)，研究人員只需輕輕按下一道超聲波指令，這些機(jī)器人便會(huì)像微型深水炸彈一樣定向“爆破”，將藥物精準(zhǔn)投送進(jìn)腫瘤內(nèi)部。

研究結(jié)果同樣令人振奮，當(dāng)團(tuán)隊(duì)為患病小鼠注射氣泡機(jī)器人進(jìn)行治療時(shí)，在 21 天內(nèi)，其膀胱腫瘤的重量比僅接受常規(guī)藥物治療的小鼠減輕了約 60%。

“這個(gè)氣泡機(jī)器人平臺(tái)雖然簡(jiǎn)單，卻集成了治療所需的一切要素：生物相容性、可控運(yùn)動(dòng)、成像引導(dǎo)，以及能幫助藥物深層滲透的按需觸發(fā)機(jī)制。我們的目標(biāo)始終是讓微型機(jī)器人走向真正的臨床應(yīng)用，而這種機(jī)器人設(shè)計(jì)正是朝該方向邁出的重要一步，”論文第一作者唐松松表示。他在加州理工學(xué)院高偉實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后期間完成了這項(xiàng)工作，目前已加入中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)擔(dān)任教授。

變廢為寶，用尿素驅(qū)動(dòng)

具有自主運(yùn)動(dòng)能力的微型和納米機(jī)器人已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的變革性工具，它們能夠?qū)Ш街岭y以到達(dá)的區(qū)域，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)，并在復(fù)雜的生物環(huán)境中發(fā)揮更大的作用，例如感測(cè)生物標(biāo)志物、清除血栓，或?qū)⑺幬锞珳?zhǔn)遞送至腫瘤病灶。

隨著領(lǐng)域的飛速發(fā)展，科研界對(duì)機(jī)器人設(shè)計(jì)寄予了更高期待：要求系統(tǒng)不僅要具備強(qiáng)生物相容性，更需兼具智能化、多功能化與高度集成化。

此前，高偉團(tuán)隊(duì)曾利用超聲成像和磁力引導(dǎo)，在動(dòng)物模型中投放過微型 3D 打印機(jī)器人，使其在腫瘤處降解并釋放抗癌藥物。然而，那些機(jī)器人需要在配備專門設(shè)備的無塵室中制造，其結(jié)構(gòu)是由包裹微氣泡的果凍狀聚合物（水凝膠）外殼組成。雖然外殼有助于推進(jìn)并在體內(nèi)提供出色的成像對(duì)比度，但制造工藝較為復(fù)雜。

“早期開發(fā)的 3D 打印微型機(jī)器人雖然在系統(tǒng)工程上表現(xiàn)優(yōu)異，但面向體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，我們逐漸認(rèn)識(shí)到兩個(gè)關(guān)鍵問題：一是結(jié)構(gòu)需要進(jìn)一步簡(jiǎn)化，二是成本必須大幅降低。”高偉告訴 DeepTech，“氣泡方案正是在此背景下進(jìn)入我們視野的。盡管氣泡形態(tài)看似簡(jiǎn)單，但它在醫(yī)療領(lǐng)域中已有廣泛應(yīng)用基礎(chǔ)，例如超聲成像。此外，氣泡還具有易于降解的特性，這使其更符合臨床實(shí)際應(yīng)用的需求?！?/p>

因此，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一套制造這種極簡(jiǎn)氣泡機(jī)器人的方法。利用超聲波探頭震蕩含有牛血清白蛋白（BSA，實(shí)驗(yàn)室常用的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物蛋白）的溶液，從而產(chǎn)生了數(shù)以千計(jì)帶有蛋白外殼的微氣泡。

隨后，團(tuán)隊(duì)利用了蛋白外殼的另一個(gè)特性：其表面分布著豐富的氨基。氨基是由碳氮鍵構(gòu)成的原子團(tuán)，非常容易進(jìn)行化學(xué)修飾。通過結(jié)合這些氨基，研究人員創(chuàng)造出了兩種具有不同運(yùn)動(dòng)控制機(jī)制的微型機(jī)器人，而諸如阿霉素（Doxorubicin）之類的抗癌藥物可以成功地結(jié)合在兩者的表面。

（來源：上述論文）

研究人員在兩款氣泡機(jī)器人的表面都修飾了脲酶，可分解生物體內(nèi)天然存在的尿素（如血液、腫瘤微環(huán)境中的尿素），產(chǎn)生氨和二氧化碳?xì)怏w。由于脲酶在氣泡機(jī)器人表面的分布并不均勻，隨時(shí)間推移，這些產(chǎn)物會(huì)在氣泡的一側(cè)聚集，產(chǎn)生濃度偏差。這種不對(duì)稱的化學(xué)環(huán)境為氣泡提供了凈推力，驅(qū)動(dòng)微型機(jī)器人前進(jìn)。

“確實(shí)，讓尿素當(dāng)燃料聽起來有些反直覺。在大多數(shù)人的認(rèn)知里，尿素只是代謝產(chǎn)生的廢物。但從化學(xué)角度來看，它在生物體內(nèi)濃度極高，性質(zhì)也非常穩(wěn)定?！备邆パa(bǔ)充道，“我們的核心思路是，如果機(jī)器人能夠直接從體內(nèi)環(huán)境中獲取能量，實(shí)現(xiàn)自主驅(qū)動(dòng)，將比完全依賴外部能量輸入（如超聲、磁場(chǎng)等）更加理想。因此，我們嘗試通過酶促反應(yīng)，將尿素轉(zhuǎn)化為可用于產(chǎn)生微尺度推動(dòng)力的能量，從而使機(jī)器人具備自主運(yùn)動(dòng)能力。這種方法不僅簡(jiǎn)化了系統(tǒng)設(shè)計(jì)，也提高了應(yīng)用的實(shí)用性，機(jī)器人不再需要復(fù)雜的外部驅(qū)動(dòng)裝置，而是借助體內(nèi)已有的燃料自主運(yùn)行，更貼近未來臨床實(shí)際應(yīng)用的需求。”

面對(duì)尿素作為燃料動(dòng)力是否足以支撐氣泡機(jī)器人運(yùn)動(dòng)的疑問，高偉也給出了肯定的答案。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，得益于生物環(huán)境中尿素的高豐度，機(jī)器人并未出現(xiàn)動(dòng)力衰減的現(xiàn)象。這種推進(jìn)力足以克服生物流體的粘滯阻力，支撐機(jī)器人跨越微觀尺度的“長(zhǎng)途跋涉”抵達(dá)病灶。這種持續(xù)、穩(wěn)定的動(dòng)力表現(xiàn)，徹底打破了人們對(duì)酶驅(qū)動(dòng)機(jī)器人動(dòng)力薄弱、速度緩慢的固有認(rèn)知，證明了其作為臨床藥物遞送載體的可行性。

磁控到智能，工程受控與仿生智能互補(bǔ)

第一個(gè)版本為磁控型氣泡機(jī)器人。其核心思路在于結(jié)合超聲實(shí)時(shí)成像與外部磁場(chǎng)控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)器人在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)軌跡的精準(zhǔn)導(dǎo)引。通過體外成像定位，研究人員能夠操控機(jī)器人定向移動(dòng)至目標(biāo)區(qū)域，如腫瘤或炎癥部位，從而完成治療任務(wù)。該方案?jìng)?cè)重于外部工程控制，強(qiáng)調(diào)定位與操控的精確性。

但研究團(tuán)隊(duì)希望更進(jìn)一步?！拔覀兿胱寵C(jī)器人變得更聰明?！?/p>

通常情況下，腫瘤細(xì)胞代謝會(huì)產(chǎn)生大量過氧化氫，比正常組織高 10-100 倍，過氧化氫酶能感知這個(gè)濃度差，引導(dǎo)機(jī)器人向腫瘤前進(jìn)。

因此，第二個(gè)版本旨在構(gòu)建具備環(huán)境感知能力的智能型氣泡機(jī)器人。此版本無需依賴外部控制或成像系統(tǒng)，而是利用機(jī)器人自身對(duì)腫瘤微環(huán)境中特定化學(xué)信號(hào)（如過氧化氫）的感知能力，使其能夠沿著化學(xué)濃度梯度自主向腫瘤區(qū)域遷移。該設(shè)計(jì)突出了機(jī)器的智能性與自主性，體現(xiàn)了對(duì)生物微環(huán)境的響應(yīng)與自適應(yīng)特性。

“在這種情況下，你不需要任何成像，也不需要任何外部控制，機(jī)器人足夠聰明，能自己找到腫瘤，” 高偉解釋道，“氣泡機(jī)器人的自主運(yùn)動(dòng)，結(jié)合其感知過氧化氫梯度的能力，實(shí)現(xiàn)了這種我們稱之為‘趨化性腫瘤靶向’的導(dǎo)航?！?/p>

研究人員通過外部磁場(chǎng)，能讓機(jī)器人在血管、膀胱等狹窄通道里轉(zhuǎn)彎。實(shí)驗(yàn)中，在模擬血管的微流道里，磁控能讓機(jī)器人的“走偏率”從 50% 降到 5% 以下。

內(nèi)部微氣泡則能增強(qiáng)超聲信號(hào)。除了制造簡(jiǎn)單，氣泡內(nèi)部的空氣與周圍組織形成的聲阻抗差，天然就是絕佳的超聲造影劑。研究人員在屏幕上能清晰看到機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)軌跡。

當(dāng)磁場(chǎng)難以精準(zhǔn)覆蓋時(shí)（比如深部腫瘤），機(jī)器人也能靠過氧化氫濃度梯度自己找目標(biāo)，在小鼠原位膀胱腫瘤模型中，氣泡機(jī)器人在腫瘤區(qū)域的富集量是正常膀胱組織的 4.2 倍。

“這兩種方案本質(zhì)上是互補(bǔ)的，一個(gè)偏向于工程受控，強(qiáng)調(diào)人工干預(yù)的確定性；另一個(gè)偏向于環(huán)境感知，強(qiáng)調(diào)仿生智能的自主性。這讓我們?cè)诿鎸?duì)不同的臨床場(chǎng)景時(shí)，有了更靈活的戰(zhàn)術(shù)選擇。”

此外，該氣泡機(jī)器人的穩(wěn)定性表現(xiàn)優(yōu)于預(yù)期。在體外條件下，例如在 4℃ 冰箱中低溫儲(chǔ)存時(shí)，其氣泡結(jié)構(gòu)可保持完整至少一個(gè)月，核心功能均未發(fā)生明顯衰減。

在真實(shí)生物體內(nèi)環(huán)境中，它也表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，足以維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以完成將藥物遞送至目標(biāo)區(qū)域的任務(wù)。同時(shí)，由于設(shè)計(jì)初衷是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送后及時(shí)降解，機(jī)器人并不需要在體內(nèi)長(zhǎng)期存留。“這種需要時(shí)穩(wěn)定、完成后降解的特性，恰好符合我們對(duì)于理想遞送系統(tǒng)的期待，既保證遞送過程可靠，又避免在體內(nèi)產(chǎn)生不必要的殘留?！?/p>

90% 高效釋藥，腫瘤減重 60%

一旦氣泡機(jī)器人抵達(dá)腫瘤位置，其攜帶的藥物可實(shí)現(xiàn)緩慢而穩(wěn)定的釋放。此外，研究人員也可以通過施加超聲來主動(dòng)觸發(fā)并加速藥物釋放，從而在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)更快、更集中的給藥。

超聲在此過程中發(fā)揮雙重作用：一方面，它可作為外部觸發(fā)信號(hào)，促進(jìn)藥物快速釋放；另一方面，氣泡在超聲作用下破裂時(shí)產(chǎn)生的力學(xué)效應(yīng)，能夠增強(qiáng)藥物在腫瘤組織中的滲透能力。這種“氣泡爆炸”效應(yīng)為藥物遞送提供了額外的動(dòng)力，有助于藥物更深入地進(jìn)入腫瘤組織，提升治療效果。

實(shí)驗(yàn)顯示，超聲觸發(fā)的藥物釋放率達(dá) 90% 以上，且正常組織區(qū)域幾乎沒有藥物泄漏。氣泡機(jī)器人也在超聲作用下會(huì)發(fā)生“爆炸”，產(chǎn)生的機(jī)械力能“撕開”腫瘤基質(zhì)的小縫隙，讓藥物穿透深度提升 2.5 倍。在三維腫瘤球體實(shí)驗(yàn)中，藥物能從表面深入到球體內(nèi)部 100 μm（相當(dāng)于 3 個(gè)細(xì)胞層），而普通藥物只能停在表面。

當(dāng)科學(xué)家為患病小鼠注射氣泡機(jī)器人進(jìn)行治療時(shí)，在 21 天內(nèi)，其膀胱腫瘤的重量比僅接受常規(guī)藥物治療的小鼠減輕了約 60%。

（來源：上述論文）

高偉介紹，選擇膀胱癌作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，主要基于以下幾個(gè)方面的考量：

首先，膀胱環(huán)境在生理上非常適合本研究。膀胱內(nèi)尿素濃度較高，且存在豐富的生物流體，為基于尿素驅(qū)動(dòng)的氣泡機(jī)器人提供了理想的天然工作環(huán)境。

另一方面，膀胱癌目前的臨床治療存在顯著挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)灌注療法難以使藥物有效滲透至腫瘤組織內(nèi)部，治療效果受限。這款氣泡機(jī)器人具備自主運(yùn)動(dòng)與精準(zhǔn)定位能力，配合超聲增強(qiáng)的藥物滲透效應(yīng)，正好能夠針對(duì)這一痛點(diǎn)提供潛在解決方案?！?/p>

“因此，膀胱癌模型既具備利于技術(shù)驗(yàn)證的生理?xiàng)l件，又代表著存在明確未滿足臨床需求的疾病類型，使其成為一個(gè)具有代表性的理想起點(diǎn)。當(dāng)然，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用未來并不局限于膀胱癌?！?/p>

目前，高偉團(tuán)隊(duì)已在實(shí)驗(yàn)室中開展多種不同部位腫瘤模型的探索?！鞍螂啄[瘤僅是我們選擇的第一個(gè)起點(diǎn)模型。”

關(guān)于其應(yīng)用場(chǎng)景，在高偉看來，該機(jī)器人本質(zhì)上是一個(gè)遞送平臺(tái)，并不局限于單一疾病。其核心優(yōu)勢(shì)在于主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、精準(zhǔn)定位及可控釋放，因此不僅可用于遞送傳統(tǒng)藥物，也可搭載基因藥物、免疫制劑或其他治療分子，未來還可擴(kuò)展至診斷與成像領(lǐng)域，例如遞送成像增強(qiáng)粒子以改善醫(yī)療診斷。

在下一步研究計(jì)劃中，高位團(tuán)隊(duì)計(jì)劃從以下幾方面推進(jìn)：一是將該平臺(tái)應(yīng)用于更多疾病模型；二是在同一疾病模型中深化研究，提升技術(shù)成熟度，包括在更大的動(dòng)物體上進(jìn)行驗(yàn)證。最終目標(biāo)是推動(dòng)該技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)在人體中的應(yīng)用。

1.Tang, S., Han, H., Ma, X. et al. Enzymatic microbubble robots. Nat. Nanotechnol. (2026). https://doi.org/10.1038/s41565-025-02109-6

排版：胡莉花