肥胖導(dǎo)致高血壓，高血壓誘發(fā)心血管疾病，而心血管疾病是全球首要死亡原因。盡管脂肪與高血壓的關(guān)聯(lián)是這一致命鏈條的核心，但背后的生物學(xué)機(jī)制長(zhǎng)期懸而未決——脂肪究竟如何影響血管功能和血壓調(diào)控？

如今，發(fā)表在

Science

雜志上的一項(xiàng)研究給出了明確答案：產(chǎn)熱米色脂肪（一種能燃燒能量而非儲(chǔ)存卡路里的脂肪組織）是血壓調(diào)控的關(guān)鍵 “調(diào)節(jié)器”，其缺失會(huì)通過激活一種名為QSOX1的酶，引發(fā)血管重塑和高血壓，而靶向這一酶就能恢復(fù)血管健康

“我們很早就知道肥胖會(huì)增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)，但從未完全厘清其生物學(xué)原理，” 韋斯理?R?詹韋分子代謝實(shí)驗(yàn)室主任保羅?科恩表示，“現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，影響血壓的不只是脂肪多少，更是脂肪類型——米色脂肪的存在與否直接決定了血管的健康狀態(tài)?！?/p>

產(chǎn)熱脂肪（包括棕色脂肪和誘導(dǎo)型米色脂肪）早已被證實(shí)與心血管健康相關(guān)。科恩實(shí)驗(yàn)室此前的研究顯示，擁有可檢測(cè)到的棕色脂肪的人群，患高血壓等心臟代謝疾病的幾率顯著降低。但這只是相關(guān)性證據(jù)，要證明因果關(guān)系并解析機(jī)制，還需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室驗(yàn)證。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種特殊的小鼠模型：通過特異性敲除脂肪細(xì)胞中的

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基因，選擇性去除了米色脂肪特征 ——這種模型排除了肥胖、炎癥等混雜因素，僅保留“脂肪類型”這一變量，模擬了健康但缺乏米色脂肪的個(gè)體狀態(tài)。米色脂肪是成年人類可誘導(dǎo)棕色脂肪在小鼠中的對(duì)應(yīng)物，其功能依賴

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基因。

這一微小的基因改變引發(fā)了連鎖反應(yīng)：小鼠血管周圍的脂肪組織（PVAT）發(fā)生劇烈重塑，原本的米色脂肪“變白”，開始表達(dá)白色脂肪標(biāo)志物，包括血管緊張素原（強(qiáng)效血管收縮激素血管緊張素II的前體）。

更關(guān)鍵的是，這些小鼠出現(xiàn)了持續(xù)性血壓升高，收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓在晝夜周期中均顯著高于對(duì)照組，血管組織分析顯示，血管壁周圍積聚了僵硬的纖維化組織，彈性大幅下降。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試動(dòng)脈功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些血管對(duì)血管緊張素II表現(xiàn)出異常高的反應(yīng)性——作為身體核心的血壓調(diào)節(jié)信號(hào)，血管對(duì)其過度敏感直接導(dǎo)致血管收縮過度，迫使心臟更費(fèi)力泵血。單核RNA測(cè)序進(jìn)一步揭示，缺乏米色脂肪后，血管平滑肌細(xì)胞啟動(dòng)了促纖維化基因程序，進(jìn)一步加劇血管僵硬。

抓到關(guān)鍵元兇

為找到脂肪與血管之間的信號(hào)傳遞分子，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)：將缺乏米色脂肪的脂肪細(xì)胞分泌的液體，轉(zhuǎn)移到正常血管平滑肌細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些血管細(xì)胞的纖維化基因被顯著激活。通過分析基因和蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)集，他們鎖定了一種關(guān)鍵分泌酶——QSOX1。

正常情況下，米色脂肪會(huì)通過

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基因抑制QSOX1的表達(dá)；而當(dāng)

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缺失、米色脂肪 “變白” 后，這種抑制被解除，QSOX1大量產(chǎn)生。QSOX1能催化蛋白質(zhì)二硫鍵形成，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)組裝，此前已被證實(shí)與癌癥中的組織重塑相關(guān)。

在血管中，它會(huì)促進(jìn)纖維化組織形成，并通過增加氧化應(yīng)激，增強(qiáng)血管對(duì)血管緊張素II的敏感性，最終推動(dòng)高血壓發(fā)生。

為驗(yàn)證QSOX1的核心作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了同時(shí)敲除

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基因的雙敲除小鼠。

結(jié)果令人振奮：盡管這些小鼠仍缺乏米色脂肪，但血管纖維化完全消失，對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)性恢復(fù)正常，血壓也回歸平穩(wěn)。這直接證實(shí)，

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是連接米色脂肪缺失與高血壓的關(guān)鍵分子。

人類隊(duì)列驗(yàn)證

這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于機(jī)制解析，更在于其明確的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì)在人類大型隊(duì)列中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：在英國(guó)生物銀行（18萬余人）和西奈山百萬健康發(fā)現(xiàn)計(jì)劃中，

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基因的特定變異（與小鼠中敲除的 exon 9 相關(guān)）與高血壓風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，部分變異還與胸主動(dòng)脈瘤、病態(tài)肥胖相關(guān)。

更重要的是，對(duì)653名有棕色脂肪和1095名無棕色脂肪的人群進(jìn)行超聲心動(dòng)圖分析發(fā)現(xiàn)，無棕色脂肪的人群左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室后壁厚度和左心房容積指數(shù)均顯著更高——這些都是長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致心臟重塑的典型標(biāo)志，直接印證了米色/棕色脂肪缺失與人類心血管損傷的關(guān)聯(lián)。

研究還發(fā)現(xiàn)了性別差異：雌性小鼠血管周圍脂肪中

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表達(dá)本就低于雄性，因此當(dāng)敲除

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后，

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Qsox1

的誘導(dǎo)程度更弱，血管重塑也相對(duì)輕微，這為未來精準(zhǔn)化治療提供了參考。

未來方向

這項(xiàng)研究揭示了一條不依賴肥胖的高血壓發(fā)病新通路：米色脂肪特征喪失→

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解除抑制→血管纖維化+血管緊張素II高反應(yīng)性→高血壓。這一發(fā)現(xiàn)打破了 “脂肪僅通過肥胖影響血壓” 的傳統(tǒng)認(rèn)知，為高血壓治療提供了全新靶點(diǎn)。

“我們對(duì)這些分子關(guān)聯(lián)了解得越深入，就越能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療，” 科恩表示。未來，針對(duì)

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的抑制劑可能成為一類新型降壓藥，尤其適用于那些缺乏米色脂肪、存在血管纖維化的高血壓患者。此外，研究團(tuán)隊(duì)還將進(jìn)一步探索如何通過激活米色脂肪生成，或調(diào)控

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的下游信號(hào)，來逆轉(zhuǎn)血管損傷。

對(duì)于全球數(shù)十億心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群而言，這一發(fā)現(xiàn)不僅解開了 “脂肪與高血壓” 的長(zhǎng)期謎題，更帶來了精準(zhǔn)治療的新希望。未來或許通過檢測(cè)米色脂肪狀態(tài)和

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QSOX1

基因變異，就能為患者量身定制降壓方案，從源頭阻斷心血管疾病的發(fā)生。

參考資料：

[1]Mascha Koenen et al, Ablation of Prdm16 and beige fat identity causes vascular remodeling and elevated blood pressure, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady8644.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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