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基因組注釋長期依賴序列同源性比對?？茖W(xué)家通過比對蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）的相似性，推測未知蛋白的功能歸屬。這種方法在親緣關(guān)系較近的物種間行之有效，卻存在一個致命盲區(qū)：當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在漫長演化中積累足夠多突變，其氨基酸序列可能已面目全非，但三維結(jié)構(gòu)卻保持高度保守。

黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）基因組中的2000多個"暗物質(zhì)"基因正是這一困境的典型。它們并非真的"黑暗"，而是序列分化程度超出了傳統(tǒng)檢索算法的識別閾值。這些蛋白在數(shù)據(jù)庫中找不到"親戚"，功能注釋隨之陷入僵局。研究團隊指出，這一問題并非果蠅獨有，在昆蟲乃至所有生物類群中普遍存在，嚴(yán)重阻礙了我們對生命多樣性的深層理解。

研究團隊轉(zhuǎn)換了觀察維度。他們不再緊盯一維的氨基酸序列，而是直接預(yù)測蛋白質(zhì)的三維構(gòu)象。

基于人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方法（如AlphaFold2等深度學(xué)習(xí)模型），團隊對824個代表性昆蟲物種開展大規(guī)模結(jié)構(gòu)預(yù)測，構(gòu)建出包含1329萬個蛋白結(jié)構(gòu)的綜合數(shù)據(jù)集。這是迄今規(guī)模最大的昆蟲蛋白結(jié)構(gòu)圖譜，覆蓋全部28個目中的4854種昆蟲。

數(shù)據(jù)分析揭示了一個反直覺的規(guī)律：許多昆蟲蛋白的一級序列差異顯著，但三級結(jié)構(gòu)高度保守。這意味著即便兩個蛋白的氨基酸序列相似度低于30%，它們?nèi)钥赡苷郫B成幾乎相同的三維構(gòu)象，執(zhí)行相似的生物學(xué)功能?；谶@一發(fā)現(xiàn)，團隊提出了"蛋白序列分化—結(jié)構(gòu)保守—功能等價"的新研究范式，為解析遠(yuǎn)緣同源蛋白功能奠定了方法論基礎(chǔ)。

研究中最引人注目的發(fā)現(xiàn)涉及先天免疫系統(tǒng)。團隊鑒定出一類名為cGLR（環(huán)狀GMP-AMP合成酶樣受體）的免疫受體，這類分子在昆蟲中廣泛分布且結(jié)構(gòu)高度保守。

cGLR是宿主識別病毒核酸并啟動抗病毒反應(yīng)的關(guān)鍵傳感器。過去科學(xué)家認(rèn)為這類受體在昆蟲中的分布較為局限，但新研究顯示，cGLR實際上存在于多種昆蟲類群中，其三維結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出驚人的保守性，跨越了數(shù)億年的演化歷史。

研究團隊選擇埃及伊蚊（Aedes aegypti）進行功能驗證。實驗證實，埃及伊蚊的cGLR受體在抗登革病毒和寨卡病毒感染中發(fā)揮重要作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了昆蟲抗病毒免疫的新機制，更為研發(fā)蚊媒病毒干預(yù)策略提供了潛在的分子靶點?？紤]到登革熱每年感染數(shù)億人，這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)具有明確的應(yīng)用前景。

此項研究的另一項重磅成果是重構(gòu)了昆蟲系統(tǒng)發(fā)育框架。團隊整合了17個公共數(shù)據(jù)庫的基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，重建出高分辨率的昆蟲生命樹2.0。該生命樹包含4854種昆蟲，覆蓋全部28個目，代表了迄今最全面的昆蟲演化圖譜。

這標(biāo)志著中國在結(jié)構(gòu)比較基因組學(xué)領(lǐng)域已躋身世界前沿。傳統(tǒng)上，大型演化基因組學(xué)研究主要由歐美主導(dǎo)，如歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）的Ensembl項目和美國的NCBI數(shù)據(jù)庫。此次中國團隊不僅建立了面向宏觀演化問題的結(jié)構(gòu)比較基因組學(xué)框架，更將研究視角從單純的序列比對拓展到三維結(jié)構(gòu)層面，為全球昆蟲學(xué)研究提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)設(shè)施。

值得關(guān)注的是，研究成果發(fā)表于國產(chǎn)頂尖期刊《細(xì)胞研究》。這反映了中國在生命科學(xué)領(lǐng)域正從"數(shù)據(jù)貢獻者"向"規(guī)則制定者"轉(zhuǎn)變。從跟跑國際基因組學(xué)大科學(xué)計劃，到自主構(gòu)建千萬級蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，中國科學(xué)家正在定義下一代生物學(xué)研究的基礎(chǔ)設(shè)施標(biāo)準(zhǔn)。

這項研究的價值遠(yuǎn)超昆蟲學(xué)范疇。它為理解蛋白質(zhì)功能演化提供了結(jié)構(gòu)維度的新視角，也為破解人類基因組中尚未注釋的"暗物質(zhì)"基因提供了方法論借鑒。當(dāng)AI技術(shù)與演化生物學(xué)深度融合，那些隱藏在序列迷霧中的生命密碼，正逐一顯現(xiàn)其本來的功能面目。