撰文 |咸姐

在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，MYC蛋白作為關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因子，長期以來被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的核心。其通過與MAX形成異二聚體并結(jié)合DNA上的E-box序列，廣泛調(diào)控大量基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、代謝重編程和腫瘤發(fā)展。然而，越來越多的證據(jù)表明，MYC的致癌功能并不僅僅依賴于其對轉(zhuǎn)錄程序的調(diào)控。例如，MYC能夠塑造腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視，但其背后的直接分子機(jī)制尚不明確【1,2】。近年研究發(fā)現(xiàn)，MYC及其同源蛋白MYCN還具有直接的RNA結(jié)合能力，這提示MYC可能參與轉(zhuǎn)錄之外的RNA代謝過程。特別是在細(xì)胞處于轉(zhuǎn)錄或復(fù)制應(yīng)激狀態(tài)下，MYC會發(fā)生多聚化并經(jīng)歷相變，形成凝集體樣結(jié)構(gòu)【3,4】。此前有研究表明，這種轉(zhuǎn)變能保護(hù)停滯的復(fù)制叉免受RNA聚合酶干擾，但其在RNA層面的具體功能及其與MYC免疫調(diào)控作用的關(guān)聯(lián)仍屬未知。

2026年1月22日，來自德國維爾茨堡大學(xué)的Martin Eilers團(tuán)隊(duì)在Cell上在線發(fā)表題為MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids的文章，深入探索了MYC作為RNA結(jié)合蛋白的分子特性及其生物學(xué)意義，發(fā)現(xiàn)MYC通過結(jié)合RNA介導(dǎo)的多聚化，能將RNA降解因子聚集在雙鏈RNA和R-loop周圍，而這一機(jī)制可以防止異常RNA的積累及其向細(xì)胞質(zhì)泄漏。研究闡明，通過結(jié)合RNA，MYC實(shí)現(xiàn)了對先天免疫信號通路的抑制，并促進(jìn)了腫瘤的生長，不僅將MYC的RNA結(jié)合能力與其抑制免疫監(jiān)視的關(guān)鍵致癌功能直接聯(lián)系起來，也為理解腫瘤細(xì)胞如何利用轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行免疫逃逸提供了全新的機(jī)制視角。

為了研究細(xì)胞中MYC是否與RNA結(jié)合，本文研究人員首先在K562慢性髓系白血病細(xì)胞和U2OS細(xì)胞中進(jìn)行了交聯(lián)免疫沉淀（CLIP）實(shí)驗(yàn)（包括seCLIP和eCLIP）。研究發(fā)現(xiàn)，在UV交聯(lián)的細(xì)胞中，MYC免疫沉淀物經(jīng)SDS-PAGE可檢測到RNA信號，且該信號對RNase I敏感，驗(yàn)證了結(jié)合的特異性。通過Skipper算法對富集窗口進(jìn)行分析，揭示了超過11,000個可重復(fù)的MYC結(jié)合位點(diǎn)，其中約70%位于內(nèi)含子區(qū)，約10%毗鄰剪接位點(diǎn)，表明MYC主要結(jié)合新生或未經(jīng)加工的轉(zhuǎn)錄本，這與MYCN的結(jié)合模式一致。序列基序分析顯示MYC傾向于結(jié)合富含UG的基序，而非其DNA結(jié)合伴侶MAX所識別的E-box序列。通過與染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，MYC在啟動子的結(jié)合與其在新生RNA上的結(jié)合是相互獨(dú)立的事件。亞細(xì)胞組分分離結(jié)合eCLIP實(shí)驗(yàn)則表明，MYC結(jié)合的RNA幾乎完全存在于染色質(zhì)組分中。而利用CDK9抑制劑NVP-2阻斷RNA聚合酶II暫停釋放的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MYC的RNA結(jié)合主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄過程中或緊隨其后。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同表明，MYC是一個廣泛結(jié)合新生（特別是內(nèi)含子）RNA的蛋白質(zhì)，其RNA結(jié)合功能獨(dú)立于其經(jīng)典的DNA結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

隨后，研究人員深入探究了MYC在DNA和RNA結(jié)合狀態(tài)之間的動態(tài)平衡關(guān)系。研究結(jié)果顯示，在正常轉(zhuǎn)錄條件下，MYC分子在細(xì)胞核內(nèi)并非固定于單一狀態(tài)，而是動態(tài)地分配在結(jié)合DNA（主要位于啟動子）和結(jié)合新生RNA（主要位于內(nèi)含子）的兩個分子池之間，兩者此消彼長，處于一種動態(tài)平衡。轉(zhuǎn)錄進(jìn)程的擾動會直接改變MYC在這兩種分子功能狀態(tài)間的分布，內(nèi)含子RNA的積累會將MYC從DNA結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA結(jié)合狀態(tài)。與此同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄應(yīng)激時，MYC會形成顯著的多聚化凝集體，這些凝集體并非隨機(jī)分布，而是特異性地與雙鏈RNA（dsRNA）及R-loop結(jié)構(gòu)發(fā)生共定位。更重要的是，MYC多聚體能夠有效地募集并富集關(guān)鍵的RNA降解因子復(fù)合物——特別是以EXOSC10為核心的核內(nèi)外泌體及其靶向復(fù)合物——至這些異常核酸結(jié)構(gòu)周圍，并且R-loop結(jié)構(gòu)可促進(jìn)MYC的多聚化。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，MYC多聚化的觸發(fā)具有特異性，它并非對一般性的轉(zhuǎn)錄擾動產(chǎn)生反應(yīng)，而是直接響應(yīng)于新生RNA降解途徑的失效或RNA加工過程受阻所導(dǎo)致的未成熟/異常RNA分子的積累。由此表明，新生RNA的穩(wěn)態(tài)是控制MYC多聚化狀態(tài)的關(guān)鍵開關(guān)，當(dāng)細(xì)胞無法有效降解新生RNA時，會直接驅(qū)動MYC從分散的DNA/RNA結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫奂亩嗑垠w狀態(tài)。

進(jìn)一步地，研究人員運(yùn)用肽段微陣列技術(shù)、體外熒光各向異性結(jié)合實(shí)驗(yàn)以及定點(diǎn)突變等多種實(shí)驗(yàn)手段，系統(tǒng)性地繪制和驗(yàn)證了MYC蛋白的RNA結(jié)合圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，全長MYC蛋白并非通過單個位點(diǎn)，而是通過至少四個獨(dú)立的RNA結(jié)合區(qū)域（RBR）與RNA相互作用，這一定性使其成為一種多價RNA結(jié)合蛋白。其中，一個對經(jīng)典轉(zhuǎn)錄激活功能并非必需的區(qū)域（RBRIII）被證明是驅(qū)動MYC多聚化及其有效招募RNA降解因子EXOSC10至R-loop的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。該區(qū)域位于MYC蛋白的特定進(jìn)化保守區(qū)段內(nèi)，特異性地破壞該區(qū)域的RNA結(jié)合能力，會嚴(yán)重削弱MYC的多聚化傾向及其對RNA降解機(jī)器的招募，但不會影響其基于DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性。通過構(gòu)建并表達(dá)RNA結(jié)合功能缺陷的MYC突變體，結(jié)合胰腺導(dǎo)管腺癌（KPC）細(xì)胞模型與小鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)條件下，該突變體仍能支持細(xì)胞增殖并激活經(jīng)典的MYC轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)；然而，當(dāng)移植到免疫系統(tǒng)完整的小鼠體內(nèi)時，表達(dá)該突變體的腫瘤生長嚴(yán)重受阻，與野生型MYC促進(jìn)腫瘤生長的效應(yīng)形成鮮明對比。RNA測序分析表明，該突變體喪失了野生型MYC所具備的抑制天然免疫相關(guān)信號通路基因的能力，特別是那些受TBK1激酶調(diào)控的NF-κB與干擾素反應(yīng)基因，也無法抑制TBK1的自磷酸化及其下游信號（如p62磷酸化與LC3脂化）的激活。

當(dāng)MYC缺失時，TBK1的激活依賴于模式識別受體TLR3，該受體能夠同時結(jié)合雙鏈RNA（dsRNA）和R-loop來源的RNA-DNA雜交體。本文研究人員通過深入的研究發(fā)現(xiàn)，RBRIII功能缺失會導(dǎo)致MYC與R-loop結(jié)構(gòu)的結(jié)合能力顯著下降，并使得細(xì)胞內(nèi)源于R-loop的RNA-DNA雜交體在TLR3受體上異常積累，而dsRNA的裝載則不受影響。DNA:RNA雜交體免疫沉淀測序（DRIPc-seq）圖譜分析顯示，在眾多MYC結(jié)合RNA的基因位點(diǎn)處，RBRIII突變細(xì)胞中的R-loop信號顯著高于野生型細(xì)胞，且這些R-loop的積累與宿主基因的表達(dá)變化無關(guān)。同時，敲低核內(nèi)外泌體組分EXOSC10會加劇R-loop的積累，尤其在MYC結(jié)合的基因位點(diǎn)上效應(yīng)更為顯著，這表明MYC與RNA降解因子在抑制R-loop形成上具有協(xié)同作用。

綜上所述，本研究揭示了MYC蛋白一個全新的、獨(dú)立于其經(jīng)典轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的關(guān)鍵作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄應(yīng)激下，MYC通過其特定的RNA結(jié)合域（RBRIII）發(fā)生多聚化，并將核內(nèi)外泌體靶向募集至細(xì)胞核內(nèi)的R-loop及雙鏈RNA處。這一過程能有效清除由R-loop衍生的免疫原性RNA-DNA雜交體，從而阻止其激活TLR3-TBK1天然免疫信號通路。該機(jī)制對于MYC在體內(nèi)維持腫瘤生長、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸至關(guān)重要。本研究不僅將MYC的RNA結(jié)合能力與其致癌功能直接聯(lián)系起來，也為針對MYC介導(dǎo)的免疫抑制開發(fā)新型抗癌策略提供了全新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.019

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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