撰文 | 阿童木

在慢性應(yīng)激環(huán)境中，細(xì)胞必須持續(xù)緩沖外界擾動(dòng)，在維持自身存活的同時(shí)支持組織功能。肝細(xì)胞承擔(dān)著營(yíng)養(yǎng)代謝、蛋白質(zhì)合成與解毒等核心任務(wù)，并具備顯著的再生潛能 ， 即便經(jīng)歷大范圍肝切除，仍可恢復(fù)器官質(zhì)量與功能【1】。然而，這種再生優(yōu)勢(shì)在長(zhǎng)期代謝壓力下往往難以維系。持續(xù)的高脂 等 致肥胖飲食可誘發(fā)代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病（MASLD），其全球患病率已超過三分之一；當(dāng)疾病進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝炎（MASH）時(shí)，炎癥、纖維化和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，并最終增加肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生概率【2】。

流行病學(xué)研究顯示，MASH的纖維化程度與HCC風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但顯著的體細(xì)胞突變積累主要出現(xiàn)在肝硬化階段，而非早期MASLD【3】。在以MASH為主的患者隊(duì)列中，突變多集中于代謝相關(guān)基因，而非經(jīng)典腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。這提示，慢性代謝應(yīng)激并不主要通過直接誘發(fā)致癌突變推動(dòng)腫瘤發(fā)生，而更可能通過非突變機(jī)制，在肝細(xì)胞中塑造一種促病理演化的狀態(tài)。類似現(xiàn)象已在胰腺、皮膚和腸道中觀察到： 環(huán)境應(yīng)激可通過轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重塑，放大細(xì)胞狀態(tài)差異，并對(duì)遠(yuǎn)期功能和疾病 進(jìn)展 產(chǎn)生持續(xù)影響【4,5】。

基于這一背景，肝細(xì)胞很可能在持續(xù)代謝應(yīng)激下，會(huì)逐步 呈現(xiàn)出 一系列功能失衡但仍維持存活的適應(yīng)性特征。這些狀態(tài)并不取決于遺傳突變，卻可能構(gòu)成腫瘤發(fā)生的“準(zhǔn)備土壤”。然而，現(xiàn)有MASLD研究多聚焦組織學(xué)改變或細(xì)胞死亡，對(duì)存活肝細(xì)胞在慢性應(yīng)激中的動(dòng)態(tài)重編程仍缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)。

近日，麻省理工學(xué)院 Alex K. Shalek 、 Omer H. Yilmaz 和哈佛大學(xué) Wolfram Goessling 實(shí)驗(yàn)室等在

Cell

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

研究采用高脂飲食小鼠模型模擬慢性代謝應(yīng)激 ， 在時(shí)間尺度和病理特征上再現(xiàn)了人類MASH的脂肪變性、炎癥、纖維化以及自發(fā)性肝細(xì)胞癌。通過縱向單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與表觀遺傳分析， 作 者 在 肝 臟中 識(shí)別出多類隨應(yīng)激進(jìn)展而變化的基因表達(dá)程序。 具體而言， 促細(xì)胞存活、抗凋亡和再生相關(guān)基因持續(xù)上調(diào)，膽固醇合成與β-氧化相關(guān)酶增強(qiáng)，并伴隨細(xì)胞周期和WNT信號(hào)通路活化。這些程序在自發(fā)腫瘤中進(jìn)一步放大。相對(duì)地，肝細(xì)胞的成熟功能程序顯著下調(diào)，包括主譜系因子HNF4A、酮生成和尿素循環(huán)限速酶、分泌蛋白以及多種腫瘤抑制因子。其中，酮生成限速酶HMGCS2的下降與膽固醇合成增強(qiáng)形成鮮明對(duì)照。整體來看， 慢性代謝應(yīng)激將肝細(xì)胞推向一種促存活但功能受損的狀態(tài) 。

轉(zhuǎn)錄 譜 改變?cè)诘鞍讓用娴玫酱_認(rèn)：HNF4A、ALB等功能標(biāo)志物下降，而WNT靶基因GLUL上升。體外富脂培養(yǎng)的人類HepG2細(xì)胞再現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)錄變化和脂質(zhì)積累。脂質(zhì)組學(xué)進(jìn)一步顯示，肝脂重塑呈現(xiàn)時(shí)間依賴性：早期以三酰甘油增加和碳鏈延長(zhǎng)為主，晚期則以膽固醇和鞘脂類脂質(zhì)顯著升高為特征。這些變化與膽固醇合成酶上調(diào)、酮生成受抑以及血漿膽固醇升高相一致。

作者 進(jìn)一步聚焦酮 體 生成限速酶HMGCS2的功能 ，發(fā)現(xiàn) 該酶在慢性應(yīng)激下轉(zhuǎn)錄和蛋白水平顯著降低，且低表達(dá)與人類肝細(xì)胞癌不良生存相關(guān)。肝特異性Hmgcs2敲除小鼠在高脂飲食背景下出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝損傷和膽固醇升高。單核RNA測(cè)序顯示，HMGCS2缺失可加速肝細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，使其更早進(jìn)入晚期應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)膽固醇合成和發(fā)育相關(guān)基因，同時(shí)進(jìn)一步削弱成熟功能身份。通過腫瘤誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)HMGCS2缺失在慢性代謝應(yīng)激下促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；人類隊(duì)列分析也顯示，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達(dá)可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高。這些證據(jù)表明 代謝通路 的重塑能夠 加劇應(yīng)激，并通過累積效應(yīng)為后續(xù)肝腫瘤發(fā)生創(chuàng)造條件 。

將小鼠數(shù)據(jù)與人類隊(duì)列整合后，研究發(fā)現(xiàn)這些應(yīng)激程序隨MASLD嚴(yán)重度逐步增強(qiáng)，并在肝細(xì)胞癌中達(dá)到最高水平，高表達(dá)與不良生存 率直接 相關(guān)。更關(guān)鍵的是，在MASLD的早期階段，肝發(fā)育祖細(xì)胞特征和WNT激活相關(guān)的肝癌 特征 已在多組學(xué)層面顯現(xiàn)。類似的應(yīng)激程序還出現(xiàn)在不同病因的肝細(xì)胞癌及急性再生過程中， 表明 應(yīng)激反應(yīng)代表肝臟對(duì)多種環(huán)境壓力的通用反應(yīng)模式 。

通過整合單核ATAC測(cè)序數(shù)據(jù)，研究進(jìn)一步揭示了應(yīng)激程序的表觀遺傳基礎(chǔ)。AP-1復(fù)合物及再生、發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基序的染色質(zhì)可及性隨時(shí)間逐步增強(qiáng)，而代謝和分泌相關(guān)基因的可及性則在早期即下降。這些早期染色質(zhì)變化先于顯著的轉(zhuǎn)錄改變，預(yù)示了后期通路激活， 表明 慢性代謝應(yīng)激在肝細(xì)胞中重塑了染色質(zhì)調(diào)控基礎(chǔ)，使多條應(yīng)激與腫瘤相關(guān)通路處于待激活狀態(tài) 。 單獨(dú)擾動(dòng)WNT通路不足以完全復(fù)制這一程序，提示其需要多重驅(qū)動(dòng)因子協(xié)同作用。

為系統(tǒng)識(shí)別這些驅(qū)動(dòng)因子，研究者開發(fā)了MATCHA方法（多組學(xué)分層關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因果鑒定方法），通過多組學(xué)和應(yīng)激狀態(tài)依賴建模推斷關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)。該方法成功回溯已知代謝和應(yīng)激調(diào)控軸，并進(jìn)一步篩選出多種潛在核心節(jié)點(diǎn)。功能驗(yàn)證顯示，SOX4和RELB在富脂環(huán)境中即可驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄重編程，激活腫瘤相關(guān)和再生程序，同時(shí)抑制成熟功能程序，并促進(jìn)細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， 單一肝細(xì)胞內(nèi)在因子的激活即可在慢性代謝應(yīng)激背景下驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄應(yīng)激反應(yīng)程序 ， 推動(dòng)肝細(xì)胞向腫瘤易感狀態(tài)偏移 。

最后，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析將上述發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展至組織層面。在人類MASH肝硬化組織中，應(yīng)激程序在空間上呈現(xiàn)高度一致的 變化模式 ，并與特定免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞形成的多細(xì)胞樞紐共定位。這些局部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通過NF-κB、Notch等通路協(xié)同放大應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步鞏固肝細(xì)胞的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。

綜上所述，本研究揭示了慢性 代謝應(yīng)激 如何在非轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞中建立持久的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重編程，激活發(fā)育和癌癥相關(guān)程序，同時(shí)削弱成熟功能身份。這種“應(yīng)激記憶”為腫瘤發(fā)生預(yù)置了分子基礎(chǔ)，并在機(jī)制層面連接了MASLD的早期適應(yīng)與遠(yuǎn)期肝癌風(fēng)險(xiǎn)。該工作揭示細(xì)胞對(duì)慢性應(yīng)激的早期適應(yīng)如何為腫瘤發(fā)生和疾病結(jié)局創(chuàng)造條件，并將不同形式的細(xì)胞功能障礙統(tǒng)一到核心的可操作機(jī)制上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

制版人： 十一

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