編者按：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是一種影響全球數(shù)百萬人的進(jìn)展性肝病。若未能及時干預(yù)，疾病可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重的肝硬化和肝癌，甚至危及生命。盡管存在極大的未被滿足需求，然而MASH藥物的研發(fā)之路并不平坦。直到近年來，MASH新藥研發(fā)才迎來重要突破。目前已有兩款創(chuàng)新機(jī)制的MASH療法已獲美國FDA批準(zhǔn)上市，還有超百款在研療法處于臨床開發(fā)階段，為患者帶來新的希望。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，也在持續(xù)助力全球合作伙伴加速包括MASH在內(nèi)的各類疾病的新藥研發(fā)進(jìn)程，助力更多突破性療法更快走向病患。

MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的更嚴(yán)重階段，已成為醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的重點(diǎn)領(lǐng)域。隨著全球肥胖、胰島素抵抗及代謝綜合征人群的持續(xù)增加，數(shù)以百萬計的患者正受到MASH的影響。若不及時治療，MASH可能進(jìn)展至肝硬化、肝癌等嚴(yán)重階段。由于MASH早期常無明顯癥狀，甚至在患者無癥狀的情況下悄然惡化，因此這種疾病也被常稱為肝病“無聲殺手”。

圖片來源：123RF

近年來，科學(xué)認(rèn)知的不斷深化與新療法的涌現(xiàn)，為改善MASH患者預(yù)后提供了前所未有的機(jī)遇。比如，在2026年1月，MASH新藥研發(fā)就迎來諸多新進(jìn)展。

監(jiān)管進(jìn)展方面，比如，1月6日，Altimmune宣布FDA已授予其候選藥物pemvidutide突破性療法認(rèn)定，用于治療MASH患者。Pemvidutide為一款新型在研肽類藥物，具備均衡的1：1胰高血糖素/GLP-1雙受體激動活性。本次突破性療法認(rèn)定的授予主要基于IMPACT臨床2b期試驗24周的數(shù)據(jù)：該產(chǎn)品在不加重肝纖維化的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著的MASH緩解，并帶來早期且顯著的肝脂含量改善，以及非侵入性肝纖維化和肝臟炎癥指標(biāo)的改善。Altimmune公司計劃開展該產(chǎn)品的3期臨床試驗，將面向中至重度肝纖維化的MASH患者，評估多種劑量pemvidutide在52周治療周期內(nèi)的效果。

臨床進(jìn)展方面，比如，MetaVia公司宣布其在研多肽療法DA-1726的積極1期臨床試驗結(jié)果：接受DA-1726的患者早期體重顯著下降，腰圍顯著減少，血糖控制顯著改善，肝硬度顯著降低，安全性和耐受性均良好。該產(chǎn)品被設(shè)計為每周皮下注射一次，擬開發(fā)用于治療肥胖和MASH。DA-1726是一種新型胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，具有GLP-1R和GCGR雙激動劑的功能。

授權(quán)合作方面也迎來新進(jìn)展：1月10日，Madrigal Pharmaceuticals宣布已與輝瑞（Pfizer）就ervogastat達(dá)成一項全球獨(dú)家許可協(xié)議，從而進(jìn)一步拓寬其針對MASH的研發(fā)管線。Madrigal公司的甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑resmetirom已獲得FDA批準(zhǔn)治療MASH。根據(jù)本次協(xié)議條款，輝瑞授予Madrigal對ervogastat的全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，同時還包括兩項處于早期階段的MASH療法的相關(guān)權(quán)利。Ervogastat是一款肝臟靶向的口服二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶2（DGAT-2）抑制劑。DGAT-2抑制劑通過阻斷甘油三酯合成和儲存的最后一步發(fā)揮作用，從而降低肝臟甘油三酯水平，并減輕肝臟炎癥。

公開資料顯示，當(dāng)前全球范圍內(nèi)有超過100款在研管線已進(jìn)入MASH適應(yīng)癥臨床研究階段，包括小分子、多肽、核酸藥物、抗體等多種藥物類型，涵蓋多種創(chuàng)新作用機(jī)制，為MASH的未來治療帶來更多希望。

比如，有近30款GLP-1類新藥正在臨床階段探索治療MASH的潛力，靶點(diǎn)涵蓋了GLP-1R/GIPR、GLP-1R/AMYR、GLP-1R/FGF21等等，其他創(chuàng)新靶點(diǎn)還包括了THR-β、PPAR、FFAR、FGF21、SGLT2等等，這些新藥將有望在未來為MASH患者帶來豐富的新治療選擇。

一體化CRDMO平臺加速M(fèi)ASH創(chuàng)新療法落地

MASH藥物研發(fā)正呈現(xiàn)多靶點(diǎn)、多機(jī)制并進(jìn)的格局，有望為患者開辟新的治療途徑。然而，從基礎(chǔ)研究成果到臨床實(shí)際應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程中，仍面臨臨床前模型與人體病理差異、藥物長期安全性驗證、不同患者亞群療效不同等諸多挑戰(zhàn)。

在這一背景下，關(guān)鍵技術(shù)平臺成為推動藥物研發(fā)的“加速器”。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力更多客戶的創(chuàng)新藥物加速從實(shí)驗室來到患者身邊。

舉例而言，MASH療法開發(fā)的核心挑戰(zhàn)之一在于致病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未被完全闡明。已知肝臟脂肪沉積最終可引發(fā)炎癥反應(yīng)與纖維化，且MASH發(fā)病機(jī)制與代謝異常密切相關(guān)，不同患者的疾病進(jìn)程差異顯著，受環(huán)境和遺傳等多種因素的影響。這種高度復(fù)雜性和異質(zhì)性也為動物模型的構(gòu)建帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，如何選擇合適的動物模型已成為MASH新藥臨床前研究的關(guān)鍵問題之一。

為了加速M(fèi)ASH藥物的開發(fā)，藥明康德旗下生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）已建立多款MASH疾病相關(guān)模型，并配套開發(fā)了組織學(xué)、生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)的評估技術(shù)。

臨床前動物模型能否準(zhǔn)確預(yù)測候選藥物在肝組織學(xué)和整體代謝上的改善效果，成為評價模型有效性的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。在一項研究中，WuXi Biology的科學(xué)家選取了多種MASH小鼠模型，并結(jié)合多款已進(jìn)入臨床階段、在公開試驗中展現(xiàn)療效的在研藥物，系統(tǒng)評估各模型對候選藥物臨床表現(xiàn)的預(yù)測能力。結(jié)果顯示，WuXi Biology肝病平臺的多種模型能夠有效重現(xiàn)不同候選藥物在臨床試驗中的療效表現(xiàn)。

然而，這些模型均存在不同的局限性。目前還沒有單一動物模型可完整模擬MASH疾病的復(fù)雜性，但通過對模型的深入表征，可以更精準(zhǔn)地根據(jù)藥物作用機(jī)制進(jìn)行匹配。因此，根據(jù)不同的藥物類型、作用機(jī)制及評估周期，WuXi Biology將對模型的選擇提供個體化的建議，以達(dá)成最佳的藥物評估效果。

為應(yīng)對MASH疾病復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，WuXi Biology已構(gòu)建并表征多種具有不同特征的MASH動物模型，同時通過調(diào)整飼料成分和飼養(yǎng)環(huán)境開發(fā)新的MASH模型，支持研究人員深入理解候選藥物的作用機(jī)制，并更準(zhǔn)確評估其臨床潛力。

除了MASH模型，WuXi Biology還建立了覆蓋多種肝病類型的小鼠和大鼠疾病模型體系，包括酒精性肝炎（ASH）、代謝和酒精相關(guān)脂肪變性肝病（MetALD）、肝纖維化、肝硬化、急性/慢性肝損傷、肝功能衰竭、肝癌以及多種膽道疾病。該平臺致力于提供高質(zhì)量的體內(nèi)藥理研究服務(wù)，加速肝病新療法的開發(fā)。目前，團(tuán)隊已成功為全球合作伙伴開展了涵蓋不同分子類型和治療靶點(diǎn)的藥物測試，其中部分項目已進(jìn)入臨床階段或獲得FDA批準(zhǔn)。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，以一體化、端到端的CRDMO模式，助力包括MASH治療藥物在內(nèi)的各類疾病治療創(chuàng)新藥物的開發(fā)，幫助合作伙伴將科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的變革性藥物。

參考資料：

[1] 同行致遠(yuǎn) | 里程碑：首款MASH療法已獲批，新藥開發(fā)還有哪些挑戰(zhàn)？| Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650116018&idx=1&sn=4235ed0800475e2cec0a7838fdb4cbde&chksm=8333ddbbbca494af80f2b0221bf4ee72c0cff51eef139c94e4e42142bd3257aee1a76bbf22a2

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