2月9日，鐘南山院士、陳凌教授團(tuán)隊(duì)與廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等合作在JCI Insight發(fā)表題為“Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response”的研究論文，揭示了鼻噴疫苗誘導(dǎo)上呼吸道黏膜產(chǎn)生抗病毒sIgA的機(jī)制。

絕大多數(shù)新冠疫苗通過(guò)肌肉注射免疫，雖能產(chǎn)生血清抗體并減少新冠重癥疾病與死亡，但不能誘導(dǎo)呼吸道黏膜分泌型IgA（sIgA）抗體以有效阻止感染及傳播。本團(tuán)隊(duì)于2022年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心開(kāi)展了新冠奧密克戎鼻噴疫苗NB2155的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鼻噴疫苗能誘導(dǎo)鼻黏膜產(chǎn)生高水平且廣譜的spike特異性sIgA抗體。在2022年底至2023年初新冠感染爆發(fā)期間，前期已完成了2劑次鼻噴疫苗的29名志愿者實(shí)現(xiàn)了無(wú)人感染，相關(guān)研究“An intranasally-administered adenovirus-vectored SARS-CoV-2 vaccine induces robust mucosal secretory IgA”于2024年9月在JCI Insight發(fā)表后，在國(guó)際上引起廣泛重視與興趣。雖然前期本團(tuán)隊(duì)及多個(gè)國(guó)內(nèi)外團(tuán)隊(duì)的研究確認(rèn)了呼吸道黏膜sIgA在阻止新冠病毒經(jīng)上呼吸道入侵具有關(guān)鍵作用，但鼻噴疫苗誘導(dǎo)機(jī)體在上呼吸道黏膜產(chǎn)生sIgA的相關(guān)機(jī)制尚不清楚。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上開(kāi)展了進(jìn)一步探索。

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）結(jié)合單細(xì)胞免疫組庫(kù)測(cè)序（scBCR-seq），從鼻噴腺病毒載體新冠疫苗志愿者鼻黏膜樣本中獲得了42株人鼻黏膜相關(guān)的新冠病毒刺突蛋白（spike）特異性sIgA單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)這些抗體識(shí)別的spike表位呈現(xiàn)多樣性，包含NTD以及RBD不同區(qū)。有意思的是，同一個(gè)單克隆抗體的sIgA類別比其IgG或單體IgA對(duì)新冠病毒奧密克戎變異株的中和能力顯著提高，甚至可高達(dá)百倍, 該研究在單克隆抗體水平復(fù)現(xiàn)了早前觀察到的鼻黏膜sIgA多克隆抗體對(duì)變異株的中和遠(yuǎn)強(qiáng)于血清IgG與IgA多克隆抗體的結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)志愿者在接受疫苗免疫前后的外周血抗體組庫(kù)深度測(cè)序，分析這些黏膜spike特異性單克隆抗體及其B細(xì)胞克隆型在肌注疫苗和鼻噴疫苗加強(qiáng)免疫后的產(chǎn)生與演化路徑，發(fā)現(xiàn)鼻噴疫苗能激活肌肉注射疫苗后產(chǎn)生的spike 特異性IgG+B細(xì)胞擴(kuò)增、抗體親和成熟以及發(fā)生類別轉(zhuǎn)換成為IgA+ B細(xì)胞。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)在鼻噴疫苗后，IgA+B細(xì)胞上調(diào)表達(dá)黏膜歸巢相關(guān)標(biāo)志物CCR10和α4β1，同時(shí)，鼻洗液中CCL28、IFN-γ、BAFF、IL-21等與B細(xì)胞募集、類別轉(zhuǎn)換和親和成熟相關(guān)的細(xì)胞因子與趨化因子短暫升高，從而使IgA+B細(xì)胞集聚到鼻黏膜產(chǎn)生對(duì)新冠病毒具有超強(qiáng)中和能力的sIgA。該研究初步揭示了鼻噴疫苗誘導(dǎo)上呼吸道黏膜產(chǎn)生抗病毒sIgA的機(jī)制，為研發(fā)誘導(dǎo)上呼吸道黏膜免疫尤其是抗原特異性sIgA抗體的鼻噴疫苗提供了科學(xué)依據(jù)。

圖：鼻噴加強(qiáng)可激活外周記憶B細(xì)胞發(fā)生IgA類別轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞超突變和克隆擴(kuò)增，并歸巢至上呼吸道黏膜分泌sIgA抗體，在第一道防線阻擋病毒入侵

陳凌教授為本論文的最后通訊作者，鐘南山院士、牛學(xué)鋒副研究員、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李平超研究員為共同通訊作者。廣州實(shí)驗(yàn)室陳思博士、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士后張正遠(yuǎn)、博士生林紫涵和尹理為共同第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州實(shí)驗(yàn)室、中科院青促會(huì)、呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。

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撰寫(xiě)| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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