烷基硼酸頻哪醇酯（BPins）是重要的合成砌塊，且可通過多種方法從不同官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為高官能化的結(jié)構(gòu)單元，但這類化合物氧化電位高，直接氧化生成烷基自由基難度大。雖有研究通過路易斯堿活化實(shí)現(xiàn)芐基硼酸酯的直接氧化偶聯(lián)，但普適性有限。

2022年，賽諾菲集成藥物發(fā)現(xiàn)部門的 Elisabeth Speckmeier 和 Thomas C. Maier 提出了新型的氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）概念， 成功實(shí)現(xiàn)了光氧化還原 / 鎳雙催化下芳基鹵與烷基硼酸頻哪醇酯的 C(sp2)-C(sp3) 交叉偶聯(lián)。伯胺或仲胺產(chǎn)生的自由基能活化原本光化學(xué)惰性的硼酸頻哪醇酯，讓反應(yīng)在溫和、快速的條件下進(jìn)行且對空氣穩(wěn)定，同時(shí)展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。通過 50 余個(gè)包含未保護(hù)醇、胺和羧酸的反應(yīng)實(shí)例證明，該方法可快速構(gòu)建有機(jī)合成和藥物化學(xué)中的重要骨架。此外，該反應(yīng)無需額外防護(hù)或流動(dòng)反應(yīng)裝置，可實(shí)現(xiàn)克級規(guī)模放大，且放大過程中反應(yīng)效果不受顯著影響?！?/p>

J. Am. Chem. Soc.

作者以高通量微尺度平臺(tái)為篩選工具，反應(yīng)全程在空氣中進(jìn)行，無需惰性氣體保護(hù)和無水溶劑，也規(guī)避了光氧化還原反應(yīng)器、流動(dòng)裝置等固定設(shè)備，僅需提前絡(luò)合鎳催化劑，其余試劑直接混合光照即可，符合藥物化學(xué)對 “操作簡便的通用反應(yīng)” 的要求。

高通量初篩：篩選了胺類 ART 試劑、光催化劑、溶劑、鎳配體，嗎啉作為 ART 試劑時(shí)收率 67%，遠(yuǎn)優(yōu)于哌啶（19%）、金剛烷胺（27%）、正丁胺（22%）；光催化劑中 [Ir (dF (CF?) ppy)?(dtbbpy)] PF?為最優(yōu)，有機(jī)光催化劑 4CzIPN 收率 55%、[Ir (dF (Me) ppy)?(dtbbpy)] PF?收率 45% 均次之；溶劑的電子給體能力對反應(yīng)影響顯著，DMF 為最優(yōu)，二氯甲烷無產(chǎn)物、二氧六環(huán)僅 21% 收率；鎳配體中菲咯啉收率 77%，dtbbpy 因應(yīng)用廣泛成為后續(xù)優(yōu)選配體。

最終條件優(yōu)化：等摩爾的 BPins 和嗎啉已能實(shí)現(xiàn) 67% 收率，當(dāng) BPins 增至 2.0 當(dāng)量、嗎啉增至 1.5 當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)實(shí)現(xiàn)定量收率（100%）；對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可見光、光催化劑、鎳催化劑、嗎啉為反應(yīng)必需條件，無配體時(shí)反應(yīng)僅能得到 12% 收率，說明配體對反應(yīng)速率至關(guān)重要。

反應(yīng)機(jī)理驗(yàn)證

作者通過1H NMR、循環(huán)伏安法、紫外 - 可見光譜、TEMPO 自由基捕獲實(shí)驗(yàn)多手段驗(yàn)證 ART 機(jī)理，且排除了其他可能的反應(yīng)路徑，提出了完整的光氧化還原 / 鎳雙催化循環(huán)機(jī)理。

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)佐證：d?-DMF 中的 1H NMR 未檢測到嗎啉與 BPins 形成 ate - 絡(luò)合物的信號(hào)；循環(huán)伏安法證實(shí)硼酸酯氧化電位高于 2 V（超出 DMF 的氧化窗口），僅能通過 ART 實(shí)現(xiàn)間接自由基生成，且嗎啉與 BPins 的混合體系僅檢測到嗎啉的氧化電位，進(jìn)一步排除 ate - 絡(luò)合物的形成。

光催化過程驗(yàn)證：紫外 - 可見熒光淬滅實(shí)驗(yàn)證實(shí)嗎啉是 [Ir (dF (CF?) ppy)?(dtbbpy)] PF?的還原淬滅劑，且空氣存在下淬滅速率仍滿足反應(yīng)需求；硼酸酯無法淬滅光催化劑的激發(fā)態(tài)，二者混合也未改變淬滅速率，說明胺是光催化循環(huán)的唯一電子供體。

自由基中間體驗(yàn)證：TEMPO 自由基捕獲實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)得到 31% 的羥胺加合物 1a，且 C (sp2)-C (sp3) 偶聯(lián)反應(yīng)被完全抑制，證實(shí)烷基自由基是關(guān)鍵中間體，同時(shí)排除了鎳 - 嗎啉相互作用介導(dǎo)的直接轉(zhuǎn)金屬化路徑。

完整催化循環(huán)：光催化劑激發(fā)態(tài)氧化胺生成氮中心自由基和 Ir (II)；氮中心自由基與 BPins 中硼的空 p 軌道作用，使 C-B 鍵均裂釋放烷基自由基；芳基鹵與 Ni (0) 氧化加成生成 Ni (II)-芳基中間體，捕獲烷基自由基后形成 Ni(III)(芳基)(烷基)中間體；該中間體還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物，生成的 Ni (I) 被 Ir (II) 單電子還原再生 Ni (0)，同時(shí) Ir (III) 基態(tài)光催化劑再生，完成雙催化循環(huán)。

底物范圍

作者通過50 余個(gè)反應(yīng)實(shí)例驗(yàn)證了 ART策略的廣譜性、優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性和選擇性，部分產(chǎn)物為首次報(bào)道。

烷基硼酸頻哪醇酯：涵蓋四 / 五 / 六元環(huán)仲烷基（收率 50~86%）、伯烷基（68~91%）、芐基（96%~ 定量），含胺、酯、孤立雙鍵等合成中重要的官能團(tuán)均能耐受，空間位阻較大的芐基底物也能實(shí)現(xiàn) 96% 收率。

芳基溴化物：缺電子芳基（含三氟甲基、氯、酯、腈、酰胺，收率 68~88%）和富電子芳基（含烷基、甲氧基，71~74%）均能順利反應(yīng)；游離醇、酚、苯胺、磺酰胺、游離羧酸等藥物化學(xué)中常見的高挑戰(zhàn)性官能團(tuán)均耐受，且無 C-O 偶聯(lián)副產(chǎn)物生成。

雜芳基鹵化物：含氮雜芳基（吡啶、喹啉、嘧啶、吡嗪，收率 61%~ 定量）、含氧 / 硫雜芳基（噻唑、呋喃，68~85%）、含多雜原子的雜芳基（吲哚、吡唑、吡啶酮、嘌呤，41~76%）均能實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，未保護(hù)的胺官能團(tuán)也無需提前保護(hù)。

雜芳基氯化物：可直接替代雜芳基溴化物作為底物，僅需將反應(yīng)時(shí)間從 2 h 延長至 8 h，無需調(diào)整其他反應(yīng)條件，收率雖略有降低（13~56%），但進(jìn)一步提升了反應(yīng)的普適性。

與現(xiàn)有 C (sp2)-C (sp3) 偶聯(lián)方法的對比

作者將 ART 與直接氧化三氟硼酸鹽、硅介導(dǎo)的自由基攫取、經(jīng)典 Suzuki 反應(yīng)三種主流方法對比，證實(shí) ART 在反應(yīng)時(shí)間、收率、官能團(tuán)耐受性、反應(yīng)條件上均具有顯著優(yōu)勢。

反應(yīng)效率：ART 反應(yīng)僅需 2h，遠(yuǎn)短于其他方法（6~24 h），且收率更高，如產(chǎn)物 1 的合成，ART 收率 86%，直接氧化 6h 74%、硅介導(dǎo) 6 h61%、Suzuki 24h 54%。

官能團(tuán)耐受性：對于含吲哚、游離羧酸、未保護(hù)醇 / 胺的高挑戰(zhàn)性底物（37、43、47），ART 能實(shí)現(xiàn)優(yōu)異收率，而其他方法多為低收率（<5%）或無產(chǎn)物生成。

底物適配性：ART 可直接使用雜芳基氯化物為底物，而直接氧化、Suzuki 反應(yīng)對雜芳基氯化物幾乎無催化活性。

反應(yīng)條件：對比方法均需在惰性氣氛中進(jìn)行，且因使用無機(jī)堿形成非均相體系，需要特殊的前處理和后處理，難以應(yīng)用于平行合成和規(guī)模放大；而 ART 在空氣中進(jìn)行，體系均相，操作簡便。

實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證

藥物分子的后期官能化：以 ART 偶聯(lián)為關(guān)鍵步驟，從商業(yè)可得的起始原料出發(fā)，經(jīng) 2~4 步簡單反應(yīng)合成了吲格列扎、普立哌啶、艾司洛爾三種上市藥物，總收率分別為 44%、73%、67%，成功處理了藥物分子中的游離醇、胺等高挑戰(zhàn)性官能團(tuán)，驗(yàn)證了 ART 在藥物合成中的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

克級規(guī)模放大：基于光催化劑 [Ir (dF (CF?) ppy)?(dtbbpy)] PF?在 DMF 中 450 nm 摩爾消光系數(shù)低（ε=479 M?1?cm?1），厘米級距離的光透光性良好，無需流動(dòng)裝置和復(fù)雜設(shè)備，在 100 mL 圓底燒瓶中進(jìn)行 5 mmol 克級批量反應(yīng)，僅將反應(yīng)時(shí)間從 2 h 延長至 6 h，0.2 mmol 小試規(guī)模收率 89%，5 mmol 克級規(guī)模收率 75%（得到 863 mg 產(chǎn)物），證實(shí)該反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)無額外防護(hù)的批量放大，解決了光催化反應(yīng)放大的經(jīng)典難題。

In a 100 mL round bottom flask 56.1 mg [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (1 mol %) and 1.07 g N-(4-bromphenyl)acetamide (5.00 mmol, 1.0 equiv) were dissolved in 45 mL DMF. 2.24 g 2-(cyclohexylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (10.0 mmol, 2.0 equiv) and 0.66 mL morpholine (7.5 mmol, 1.5 equiv) were added. In a second flask 54.9 mg NiCl2*glyme (5 mol %) and 67.1 mg dtbbpy (5 mol %) were dissolved in 5 mL DMF. The mixture was sonicated for 30 seconds and heated afterwards to 100 °C (heatgun) until a clear green solution was obtained. The nickel-complex was transferred to the round bottom flask and the reaction mixture was irradiated with two blue LED arrays from both sides (445 nm at 320 mW - see picture above) for 8 h (reaction progress was monitored by LC-MS). Afterwards, the mixture was poured into brine and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na2SO4. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (100 g silica gel, n-heptane/ethyl acetate, gradient 15 min, 5% - 50%) to yield 863 mg N-[4-(cyclohexylmethyl)phenyl]acetamide (3.73 mmol, 75%) as a colorless solid.

作者基于新提出的氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）概念，開發(fā)了光氧化還原 / 鎳雙催化下芳基鹵化物與烷基硼酸頻哪醇酯的溫和、高選擇性 C (sp2)-C (sp3) 交叉偶聯(lián)反應(yīng)。通過 50 余個(gè)反應(yīng)實(shí)例，充分挖掘了該反應(yīng)的廣譜底物范圍和優(yōu)異官能團(tuán)耐受性，同時(shí)驗(yàn)證了這一通用、對空氣穩(wěn)定且操作簡便的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的可放大性與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

參考資料：ART---An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)?C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis；Elisabeth Speckmeier and Thomas C. Maier*；

J. Am. Chem. Soc.