腫瘤患者常常面臨一種名為“惡病質(zhì)”（c ancer cachexia ）的致命消耗綜合征的威脅，其典型特征包括食欲減退、極度消瘦、肌肉和脂肪嚴(yán)重流失【1-3】。處于惡病質(zhì)狀態(tài)的患者往往難以耐受抗腫瘤治療的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時甚至因多器官功能衰竭而死亡。胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤的惡病質(zhì)發(fā)生率高達(dá)70%–80%【4】。然而，當(dāng)前全球范圍內(nèi)仍缺乏針對癌癥惡病質(zhì)的有效治療手段，因此亟需闡明其發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新的干預(yù)策略。

近年來研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用【5, 6】。例如，生長分化因子15（GDF15）可通過作用于位于腦干的GFRAL/RET受體信號通路，誘導(dǎo)明顯的厭食反應(yīng)。同時，腫瘤細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子還能調(diào)控外周神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步影響肝臟代謝和骨骼肌能量利用模式，從而推動惡病質(zhì)進(jìn)展。值得關(guān)注的是，靶向GDF15的單克隆抗體Ponsegromab已在 Ⅱ期臨床試驗中展現(xiàn)出積極療效，目前正在開展Ⅲ 期臨床試驗【7】。此外，既往研究提示免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞在胰腺癌惡病質(zhì)中具有重要作用，但其是否參與腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)之間的信號交流仍不明確【8】。

2 026 年2月1 2 日，俄克拉荷馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院李敏教授團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)的多中心研究Tumor-immune-neural circuit disrupts energy homeostasis in cancer cachexia在CancerCell上發(fā)表，該研究首次系統(tǒng)揭示了由腫瘤、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)共同構(gòu)成的病理環(huán)路，并證實(shí)該環(huán)路是驅(qū)動癌癥惡病質(zhì)及相關(guān)厭食癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵動力機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)創(chuàng)新治療策略提供了重要理論基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)患者的腫瘤組織中神經(jīng)和巨噬細(xì)胞浸潤的水平顯著升高。轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)GDF15、 IL6 、 TNF 、 LIF 、 LCN2 及 INHBA 等幾個惡病質(zhì)相關(guān)因子與巨噬細(xì)胞標(biāo)志物C D68 的表達(dá)水平密切相關(guān)。其中G DF15 在多種癌癥患者的血液中異常升高，并與惡病質(zhì)相關(guān)厭食和能量代謝紊亂有關(guān)。然而，GDF15從何而來、又如何發(fā)揮作用仍不清晰。該研究通過一系列巧妙設(shè)計的體內(nèi)體外實(shí)驗和單細(xì)胞測序分析，首次繪制出清晰的病理環(huán)路圖：

（1）先是腫瘤“點(diǎn)火”：胰腺癌等癌細(xì)胞通過一個名為ZIP4的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，激活轉(zhuǎn)錄因子ZFP64，從而大量分泌一種名為集落刺激因子1（CSF1）的信號分子。（2）然后是免疫細(xì)胞“接力”：CSF1作為“集結(jié)號”，吸引并“教化”了大量的巨噬細(xì)胞浸潤到腫瘤周圍。這些巨噬細(xì)胞在CSF1的刺激下，成為生產(chǎn)GDF15的“主力工廠”。（ 3 ）接著是神經(jīng)系統(tǒng)“引爆”：巨噬細(xì)胞分泌的GDF15隨血液循環(huán)到達(dá)大腦腦干特定區(qū)域（GFRAL-RET受體區(qū)），激活了交感神經(jīng)系統(tǒng)。這導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放大量去甲腎上腺素（NE），后者反過來作用于腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步刺激ZIP4和CSF1的表達(dá)。于是，一個由“腫瘤-CSF1-巨噬細(xì)胞-GDF15-神經(jīng)-腫瘤”組成的自我放大、不斷惡化的閉環(huán)就此形成。這個環(huán)路一旦啟動，便如脫韁野馬：一方面，GDF15直接作用于大腦導(dǎo)致厭食；另一方面，激活的全身交感神經(jīng)加速了脂肪分解和肌肉蛋白降解，并改變?nèi)砟芰坷媚Ｊ?，迫使身體“燃燒”寶貴的肌肉和脂肪，卻無法有效利用能量。

圖：“腫瘤-免疫-神經(jīng)”三角調(diào)控網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)惡病質(zhì)進(jìn)展

這項研究的另一大亮點(diǎn)在于其強(qiáng)大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊測試了三種針對該環(huán)路不同節(jié)點(diǎn)的干預(yù)策略：抗GDF15抗體、 抗CSF1R抗體以及 RET抑制劑。這三種方法都顯著緩解了小鼠的惡病質(zhì)癥狀，增加了肌肉和脂肪質(zhì)量、增強(qiáng)了肌肉拉力。重要的是，論文中使用的關(guān)鍵藥物并非遠(yuǎn)在天邊：抗GDF15抗體（Ponsegromab） 目前已進(jìn)入針對癌癥惡病質(zhì)的III期臨床試驗，早期數(shù)據(jù)已顯示其在減輕患者肌肉消耗方面的潛力；抗CSF1R抗體已有藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于其他疾病；RET抑制劑（如Selpercatinib） 已是FDA批準(zhǔn)上市的靶向抗癌藥，臨床觀察中已發(fā)現(xiàn)其有導(dǎo)致患者體重增加的副作用，與本研究的發(fā)現(xiàn)不謀而合。

綜上，長久以來，腫瘤惡病質(zhì)被視為一個單純的代謝問題或營養(yǎng)問題。但是，這項工作表明，它是一個涉及全身多器官的系統(tǒng)性疾病。腫瘤不僅是一個局部病灶，更是一個‘指揮官’，它通過釋放信號，遠(yuǎn)程操控了大腦、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)，共同導(dǎo)演了這場全身性的消耗災(zāi)難。這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個新的治療靶點(diǎn)，更從根本上更新了科學(xué)界對癌癥惡病質(zhì)的理解。它證明了惡病質(zhì)不是癌癥被動的“伴隨癥狀”，而是由腫瘤主動驅(qū)動、涉及神經(jīng)-免疫-代謝軸紊亂的“系統(tǒng)性疾病”。這為未來開發(fā)聯(lián)合療法、從多角度同時阻斷這一惡性循環(huán)提供了理論框架。研究團(tuán)隊表示，下一步將繼續(xù)深入探索這一環(huán)路在患者中的確切作用，并推動相關(guān)藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究。他們希望，這項突破能最終終結(jié)癌癥惡病質(zhì)無藥可醫(yī)的局面，為全球數(shù)以百萬計的晚期癌癥患者守護(hù)生命的質(zhì)量與尊嚴(yán)。

李敏 團(tuán)隊長期致力于胰腺癌惡病質(zhì)、侵襲轉(zhuǎn)移以及化療耐藥等方面的機(jī)制研究。近5年的研究成果發(fā)表在Cancer Cell （2 024 , 2026 ） , Gastroenterology（2020, 2021, 2 022a , 2022b ）, JCI, PNAS , Cancer Research等。團(tuán)隊此前的研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)T WEAK 的分泌，從而加速肌肉消耗 。這項研究是在前期研究的基礎(chǔ)上的拓展，引入了神經(jīng)系統(tǒng)，揭示了腫瘤-免疫-神經(jīng)這個三角調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在胰腺癌惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展中的重要作用。鑒于靶向這個網(wǎng)絡(luò)的藥物已獲 FDA 批準(zhǔn)或者已進(jìn)入I II 期臨床試驗，該研究展現(xiàn)出很高的臨床轉(zhuǎn)化價值。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00053-X

制版人： 十一

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