自 20 世紀(jì)以來，無數(shù)研究反復(fù)論證了一個行業(yè)共識：隨著實體瘤的轉(zhuǎn)移擴張，腫瘤內(nèi)部因供血不足會形成嚴(yán)重的局部缺氧環(huán)境。這種環(huán)境不僅不會憋死癌細(xì)胞，反而會激活其體內(nèi)的“應(yīng)急開關(guān)”（如 HIF 通路），誘導(dǎo)血管新生，讓腫瘤變得更易轉(zhuǎn)移且更加耐藥。

但人們對全身性缺氧如何影響腫瘤進展知之甚少。近日，發(fā)表在生物預(yù)印本平臺 bioRxiv 上的一項研究顯示，全身缺氧（比如高海拔環(huán)境帶來的缺氧）不僅不會促進癌癥發(fā)展，反而能抑制實體腫瘤的生長。

此外，團隊還開發(fā)了缺氧藥物 HypoxyStat，其可以調(diào)節(jié)紅細(xì)胞與氧氣的結(jié)合方式。他們已證實，這種藥物在癌癥模型中具有強大的抗腫瘤活性。

這項研究的通訊作者 Isha Jain 是 Arc Institute 的核心成員，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）生物化學(xué)系副教授。她的實驗室長期專注氧氣感知與低氧在疾病中的雙刃劍作用。之前最出名的工作是發(fā)現(xiàn)適度全身低氧能治療線粒體疾?。↙eigh ?。?，成果發(fā)表在 Science 期刊。

后來她繼續(xù)跟進這項工作，2017 年在 PNAS 發(fā)表成果，證明即使疾病已經(jīng)發(fā)作、腦部已有明顯病變，低氧治療也能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行、修復(fù)腦損傷、改善行為和存活；2019 年在 Cell Metabolism 發(fā)表成果，這篇用基因敲除和藥物實驗證明：HIF 通路激活其實沒啥用，真正起效的是把腦部過高的氧降下來，避免氧化損傷；2025 年在 Cell 發(fā)表成果，開發(fā)出 HypoxyStat 口服小分子藥，在 Leigh 小鼠模型里把壽命延長了 3-4 倍，甚至晚期給藥也能逆轉(zhuǎn)癥狀。

另外一位通訊作者 Hani Goodarzi 也是 Arc Institute 的研究員，UCSF 生物化學(xué)與生物物理系副教授，專長是癌癥 RNA 生物學(xué)、腫瘤代謝重編程和計算生物學(xué)，尤其擅長用大數(shù)據(jù)/機器學(xué)習(xí)挖腫瘤機制。

要理解這個研究，首先得分清兩種缺氧：局部缺氧和全身缺氧。

局部缺氧屬于腫瘤在發(fā)展過程中自帶的“毛病”。腫瘤長得太快，血管跟不上，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部局部區(qū)域氧氣不夠。過去的研究已證實，這種局部缺氧會讓癌細(xì)胞更頑固、更容易轉(zhuǎn)移。

全身缺氧是指整個身體都處于低氧環(huán)境，比如生活在高海拔地區(qū)，空氣稀薄，氧氣濃度低，或者通過特殊設(shè)備降低環(huán)境氧氣含量。這也正是這篇研究的核心。

研究團隊用小鼠做了大量實驗，分別建立了不同的小鼠腫瘤模型。實驗里，小鼠被放在氧氣濃度 8%-11% 的環(huán)境中，相當(dāng)于高海拔的缺氧條件，對比正?？諝庋鯕鉂舛仁?21%。

圖 | 缺氧環(huán)境下抑制了腫瘤的生長（來源：上述論文）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤的生長速度顯著變慢，切除后的腫瘤體積明顯變小；就算是基因改造后容易長胰腺癌的小鼠，在缺氧環(huán)境下，胰腺的腫瘤重量也大幅減輕；此外，將 20 多種不同類型的人類癌細(xì)胞移植到小鼠身上，大部分在缺氧環(huán)境中都幾乎不長了，只有少數(shù)幾種（比如部分腎癌、黑色素瘤細(xì)胞）抵抗力較強。

研究人員還探討了全身缺氧可能抑制腫瘤生長的潛在機制。他們原本以為缺氧是通過降低血糖或胰島素來抑制腫瘤，但實驗否定了這些猜想。

最終發(fā)現(xiàn)，全身缺氧會迫使癌細(xì)胞發(fā)生代謝危機。

癌細(xì)胞為了快速分裂，需要大量合成原料，其中最關(guān)鍵的一類叫嘌呤，也就是 DNA 的重要組成成分。但全身缺氧的環(huán)境會直接抑制腫瘤細(xì)胞自己合成嘌呤，也就是 “從頭合成” 途徑。

因為不能自己制造，腫瘤只能嘗試從血液中回收一些舊的嘌呤成分，稱為“補救途徑”。但該途徑的效率不夠，嘌呤不夠用，最終導(dǎo)致 DNA 復(fù)制受阻，癌細(xì)胞沒法分裂，腫瘤自然就長慢了。

更重要的是，這種效果和血糖高低、胰島素水平、缺氧誘導(dǎo)因子這些常見因素都沒關(guān)系，是缺氧直接作用于嘌呤合成的獨特機制。

為了看看全身缺氧的治療潛力，研究人員將全身缺氧作為輔助療法與臨床相關(guān)治療聯(lián)合使用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，把全身缺氧和化療藥物（比如治療胰腺癌的吉西他濱）結(jié)合，或者和免疫治療（抗 CTLA4 抗體）搭配，抑制腫瘤的效果比單獨治療強得多，甚至能讓腫瘤幾乎停止進展。

圖 | 缺氧可以增強免疫療法的腫瘤抑制作用（來源：上述論文）

為了模擬缺氧環(huán)境，研究人員開發(fā)了一種叫 HypoxyStat 的小分子藥物，不用讓患者去高海拔或待在缺氧艙。這種藥能降低血紅蛋白釋放氧氣的能力，不讓氧氣輕易釋放給組織，從而在體內(nèi)模擬出缺氧的效果。

實驗中，服用 HypoxyStat 的小鼠，腫瘤生長速度和直接處于缺氧環(huán)境的小鼠差不多，而且更安全、更方便臨床應(yīng)用。

為了驗證這一結(jié)論，研究人員分析了美國不同地區(qū)的人口數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使排除了收入、肥胖、糖尿病等因素，生活在高海拔地區(qū)的人群，其癌癥死亡率確實普遍更低。這為全身缺氧抑制腫瘤提供了現(xiàn)實世界的數(shù)據(jù)支持。

值得注意的是，雖然研究結(jié)果很振奮，但論文中也提到：研究還處于動物實驗和初步流行病學(xué)分析階段，還沒開展人體臨床試驗，不能直接建議癌癥患者去高海拔生活；長期嚴(yán)重缺氧對身體有副作用，比如引發(fā)肺動脈高壓、紅細(xì)胞增多等，必須在嚴(yán)格監(jiān)控下進行；少數(shù)癌癥，如部分腎癌對這種缺氧療法不敏感，甚至可能受益，未來需要精準(zhǔn)篩選適合的患者。

1.https://arcinstitute.org/news/meet-isha-jain

2.https://doi.org/10.1038/s41392-023-01332-8

3.https://doi.org/10.1126/science.aad9642

4.https://doi.org/10.1073/pnas.1621511114

5.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.07.006

6.https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029

7.https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.09.704975v1.full.pdf

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