撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在癌癥免疫治療領(lǐng)域，靶向免疫檢查點(diǎn)分子 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的抑制劑已經(jīng)取得了顯著成功，它們能夠解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的限制，然而，仍有相當(dāng)比例的癌癥患者要么對這些療法沒有影響，要么隨著治療的進(jìn)行而產(chǎn)生耐藥性。

因此，我們亟需發(fā)現(xiàn)新的免疫檢查點(diǎn)，以幫助更廣泛的癌癥患者獲益。

2026 年 2 月 11 日，加拿大蒙特利爾大學(xué)/蒙特利爾臨床研究所的André Veillette團(tuán)隊(duì)（博士后Li Bin為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫檢查點(diǎn)——SLAMF6，它是 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的關(guān)鍵抑制因子，通過一種名為“順式同型相互作用”（同一個 T 細(xì)胞表面上的 SLAMF6 之間相互結(jié)合）的獨(dú)特方式發(fā)揮“自我抑制”作用。通過單克隆抗體破壞 SLAMF6 的順式同型相互作用，能夠顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞的活化、增殖以及腫瘤生長。

這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了癌癥免疫抑制的傳統(tǒng)認(rèn)知，并為治療干預(yù)開辟了新的途徑，有望補(bǔ)充甚至取代現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

傳統(tǒng)免疫療法的局限性

當(dāng)前廣泛使用的 PD-1/PD-L1 抑制劑的工作原理是阻斷 T 細(xì)胞表面的 PD-1 蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1 蛋白之間的“握手”信號。這種“跨細(xì)胞”相互作用是 T 細(xì)胞被抑制的關(guān)鍵。

然而問題在于，并非所有腫瘤都表達(dá) PD-L1，而且即使表達(dá)，部分患者隨著治療的進(jìn)行仍會產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員一直在尋找新的免疫檢查點(diǎn)，希望能覆蓋更廣泛的癌癥類型。

顛覆性發(fā)現(xiàn)：SLAMF6 的“自我抑制”

SLAMF6屬于 SLAM 家族受體，主要表達(dá)在造血細(xì)胞表面。多年來，科學(xué)家們對于 SLAMF6 的功能爭論不休——有些研究顯示它能激活 T 細(xì)胞，有些則表明其具有抑制作用。

這種矛盾讓 SLAMF6 成為了一個“謎一樣的分子”，也阻礙了其作為癌癥治療靶點(diǎn)的開發(fā)進(jìn)程。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過基因敲除實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺乏 SLAMF6 的小鼠 T 細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的活化能力和抗腫瘤效果。無論是在細(xì)胞培養(yǎng)還是動物模型中，SLAMF6 缺失的 T 細(xì)胞都能更有效地抑制腫瘤生長。

令人驚訝的是，這種效果完全不依賴于腫瘤細(xì)胞是否表達(dá) SLAMF6。這與 PD-1 的作用機(jī)制形成鮮明對比。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SLAMF6 通過一種名為“順式同型相互作用”的獨(dú)特方式發(fā)揮作用。也就是說，在同一個 T 細(xì)胞表面上的 SLAMF6 與另一個 SLAMF6 之間相互結(jié)合，形成一種“自我抑制”信號，這與 T 細(xì)胞表面的 PD-1 需要與癌細(xì)胞表面的配體 PD-L1 結(jié)合的反式相互作用完全不同。因此，SLAMF6 對 T 細(xì)胞抑制作用，與癌細(xì)胞是否表達(dá) SLAMF6 無關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)通過 FRET（熒光共振能量轉(zhuǎn)移）技術(shù)直觀展示了 SLAMF6 分子間的密切互動，證實(shí)了順式相互作用的存在。當(dāng)使用能夠阻斷這種相互作用的抗體時，T 細(xì)胞重新獲得了強(qiáng)大的活化能力。

在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)層面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SLAMF6 通過招募 SHP-1 磷酸酶來抑制 T 細(xì)胞受體（TCR）信號。當(dāng) SLAMF6 被阻斷后，T 細(xì)胞內(nèi)的信號通路更加活躍，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生增加和腫瘤殺傷能力增強(qiáng)。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了能夠有效阻斷人類 SLAMF6 的單克隆抗體，具有強(qiáng)大的破壞順式相互作用的能力，在多種小鼠腫瘤模型中，其能夠顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞活化，降低耗竭 T 細(xì)胞比例，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長，效果甚至優(yōu)于 PD-L1 抑制劑。

值得注意的是，SLAMF6 抗體與 PD-L1 抑制劑聯(lián)合使用展現(xiàn)了協(xié)同效應(yīng)，為組合療法提供了新思路。

SLAMF6 靶向治療前景廣闊，首先，SLAMF6 廣泛表達(dá)于多種 T 細(xì)胞群體，包括初始 T 細(xì)胞、活化 T 細(xì)胞以及前體耗竭/干細(xì)胞樣耗竭 T 細(xì)胞（Tpex）。這意味著 SLAMF6 阻斷可能影響更大范圍的 T 細(xì)胞群體，而 PD-1 主要表達(dá)于活化T細(xì)胞。其次，SLAMF6 在人類 T 細(xì)胞中的表達(dá)模式與小鼠存在差異，單細(xì)胞 RNA 測序分析顯示，人類耗竭 T 細(xì)胞中 SLAMF6 表達(dá)并未完全消失，這提示了 SLAMF6 靶向治療可能能夠“復(fù)蘇”那些 PD-1 抑制劑無效的耗竭 T 細(xì)胞。

安全性與未來展望

在安全性方面，該研究未發(fā)現(xiàn) SLAMF6 抗體治療引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重副作用，這為其臨床開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)指出，下一步將優(yōu)化抗體設(shè)計，例如開發(fā)雙特異性抗體，使 SLAMF6 抗體能更特異性地靶向腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞，進(jìn)一步減少潛在副作用。

總的來說，這項(xiàng)研究不僅揭示了一個新的免疫檢查點(diǎn)分子，更開辟了癌癥免疫治療的新方向。SLAMF6 有望成為繼 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后下一個重要的免疫治療靶點(diǎn)，為那些對現(xiàn)有的免疫療法無應(yīng)答的患者帶來新的希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10106-5