撰文 | Qi

在我們的大腦表面，覆蓋著一層薄而重要的膜結(jié)構(gòu)——軟腦膜，它與蛛網(wǎng)膜、硬腦膜共同構(gòu)成腦膜系統(tǒng)，不僅是大腦的物理保護(hù)層，更是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界免疫系統(tǒng)交流的關(guān)鍵界面。長期以來，人們認(rèn)為大腦是免疫豁免的器官，但近年研究表明，腦膜中存在豐富的免疫細(xì)胞，它們持續(xù)監(jiān)測腦內(nèi)環(huán)境，參與神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)。在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中，大腦內(nèi)部出現(xiàn)異常蛋白沉積（如β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白），伴隨慢性神經(jīng)炎癥【1-3】。然而，軟腦膜免疫細(xì)胞在這些疾病中的具體角色，尤其是T細(xì)胞如何被激活、擴(kuò)增并與大腦內(nèi)部免疫細(xì)胞互動，仍不清楚。

近日，來自哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的Wassim Elyaman團(tuán)隊在Nature Immunology雜志上發(fā)表了一篇題為Clonal CD8+ T?cells populate the leptomeninges and coordinate with immune cells in human degenerative brain diseases的文章，他們利用 單細(xì)胞RNA測序與T細(xì)胞受體測序，對涵蓋AD、PD、ALS患者及非神經(jīng)退行性對照 的 57例人類死后軟腦膜和腦組織的99625個免疫細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)分析，揭示軟腦膜中存在高度克隆擴(kuò)增的CD8+組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM），在AD中最大克隆擴(kuò)增水平顯著低于對照組，且AD患者CD8?TRM細(xì)胞的克隆擴(kuò)增程度與小膠質(zhì)細(xì)胞中TGFB2的表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示 AD 進(jìn)程中腦實質(zhì)與柔腦膜的免疫細(xì)胞存在功能協(xié)同?？傊?這些發(fā)現(xiàn)揭示了軟腦膜作為免疫調(diào)控樞紐在神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用，并為理解腦-腦膜免疫協(xié)同提供了新視角。

該 團(tuán)隊從哥倫比亞大學(xué)腦庫獲取了新鮮的死后軟腦膜和腦組織樣本，涵蓋AD、PD、ALS及非神經(jīng)退行對照。通過10x Genomics單細(xì)胞測序平臺，同時獲取轉(zhuǎn)錄組和TCR序列 信息 。分析顯示，軟腦膜中存在多種免疫細(xì)胞類型，其中，CD8+ T細(xì)胞 占主導(dǎo)地位， 表現(xiàn)出明顯的組織駐留特征（高表達(dá)ZNF683、CD69、CXCR6），且多數(shù)為記憶表型（CD45RO+）。 他們 對擴(kuò)張程度最高的TCR克隆進(jìn)行了抗原特異性預(yù)測 ， 通過比對公共數(shù)據(jù)庫（IEDB、VDJdb），發(fā)現(xiàn)部分高度擴(kuò)增的克隆與巨細(xì)胞病毒（CMV）和甲型流感病毒的特異性TCR序列高度相似。值得注意的是，這些病毒特異性克隆在AD患者中尤其突出，提示病毒感染史可能與T細(xì)胞在軟腦膜中的克隆擴(kuò)增有關(guān)。但這并不意味著病毒直接導(dǎo)致神經(jīng)退行，更可能反映的是免疫系統(tǒng)對既往感染的記憶在腦膜中被異常激活或保留。

通過CellChat細(xì)胞通訊分析和成像質(zhì)譜流式（IMC）， 該團(tuán)隊 發(fā)現(xiàn)CD8 + T細(xì)胞與CD163+巨噬細(xì)胞直接接觸，部分巨噬細(xì)胞表達(dá)PD-L1，可能通過免疫檢查點調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性 ， 且 NK細(xì)胞位于軟腦膜血管腔內(nèi)，可與CD8 + T細(xì)胞直接互動。進(jìn)一步體外實驗證實，人類NK細(xì)胞可通過NKG2D受體殺傷被激活的CD8 + T細(xì)胞 ， 這一機(jī)制可能在軟腦膜血管內(nèi)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的存活與擴(kuò)增，影響局部免疫穩(wěn)態(tài)。

該團(tuán)隊 還同步分析了配對的大腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)大腦中的T細(xì)胞也以組織駐留型為主，與軟腦膜T細(xì)胞共享部分TCR克隆 ， 在AD中，軟腦膜與大腦的TCR重疊度顯著低于ALS，提示AD中可能出現(xiàn)組織特異性克隆隔離；軟腦膜中CD8 + T RM 克隆擴(kuò)增較大的AD患者，其海馬小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更高水平的TGFB2和IL-10等抗炎因子 。 其中， TGFB2不僅具有抗炎作用，還是維持T RM 細(xì)胞表型的關(guān)鍵因子 ， 這提示軟腦膜T細(xì)胞可能與大腦小膠質(zhì)細(xì)胞通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)相互協(xié)調(diào)，形成一種潛在的免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

綜上，這項工作通過系統(tǒng)地描繪人類神經(jīng)退行性疾病中軟腦膜的免疫景觀，揭示了軟腦膜不僅是一個被動的保護(hù)膜，更是一個活躍的免疫調(diào)節(jié)界面，可能通過T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的多元對話，影響神經(jīng)退行進(jìn)程，這些發(fā)現(xiàn)提示靶向軟腦膜免疫細(xì)胞（如調(diào)節(jié)NKG2D信號）或許可成為神經(jīng)免疫治療新策略。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02401-6

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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