長期以來，轉(zhuǎn)錄因子如何在全基因組范圍內(nèi)精準(zhǔn)識別其結(jié)合位點(diǎn)一直是分子生物學(xué)領(lǐng)域的核心問題之一。傳統(tǒng)研究主要聚焦于轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域，然而這一經(jīng)典框架難以完全解釋其在復(fù)雜基因組環(huán)境中的高度結(jié)合特異性。

2026年2月16日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所Naama Barkai和德國康斯特大學(xué)Felix Jonas合作（第一作者為劉靜）在Molecular Cell上發(fā)表了文章Engineering intrinsically disordered regions for guiding genome navigation。

課題組近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)真核轉(zhuǎn)錄因子含有較長的內(nèi)在無序區(qū)（intrinsically disordered regions, IDRs）。這些區(qū)域雖在結(jié)構(gòu)上缺乏穩(wěn)定折疊，卻能夠引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子精準(zhǔn)定位至特定基因組位點(diǎn)。這一現(xiàn)象提出了一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題：內(nèi)在無序區(qū)的氨基酸序列如何編碼基因組識別信息？

為解析這一問題，研究人員采取了從頭設(shè)計(jì)的合成生物學(xué)策略?；趯μ烊痪哂谢蚪Y(jié)合導(dǎo)向功能的內(nèi)在無序區(qū)域序列分析，發(fā)現(xiàn)其普遍遵循一個(gè)共同優(yōu)雅而簡潔的設(shè)計(jì)原則：在長達(dá)數(shù)百的親水性氨基酸序列骨架中，以特定模式散布疏水性氨基酸。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員從頭設(shè)計(jì)并合成了近200條內(nèi)在無序序列——它們雖然與天然轉(zhuǎn)錄因子的內(nèi)在無序區(qū)序列比對毫無同源性，卻能通過改變疏水氨基酸的散布模式或親水骨架結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對不同靶基因結(jié)合的精準(zhǔn)調(diào)控。在全基因組范圍內(nèi)，這些序列展現(xiàn)出連續(xù)可變的結(jié)合偏好，覆蓋數(shù)百個(gè)啟動子區(qū)域。

本研究揭示了內(nèi)在無序區(qū)編碼結(jié)合特異性的序列原理，為理解轉(zhuǎn)錄因子的基因組靶向機(jī)制提供了新視角，同時(shí)也為人工設(shè)計(jì)具有預(yù)設(shè)結(jié)合特征的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件奠定了方法基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.019

制版人： 十一

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