摘要：帕金森病作為全球患病率增長最快的神經(jīng)退行性疾病，早已不是單純的腦部病變，而是全身性疾病。最新發(fā)表在《Nature》的研究首次明確，腸道中的肌層巨噬細(xì)胞（ME-Macs）與T細(xì)胞的聯(lián)動，是“體源型”帕金森病從腸到腦傳播的核心機(jī)制。腸道免疫細(xì)胞攝取致病性α-突觸核蛋白后，激活的T細(xì)胞遷移至大腦引發(fā)神經(jīng)元損傷，這一發(fā)現(xiàn)為帕金森病的早期診斷和靶向治療提供了全新方向，也留下了諸多待解的科學(xué)問題。

帕金森病的“腸腦關(guān)聯(lián)”：早已埋下的伏筆

帕金森病的典型癥狀是手抖、行動遲緩這類運(yùn)動問題，但很多患者在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀前幾十年，就會有便秘、嗅覺減退的非運(yùn)動表現(xiàn)，這讓科學(xué)家早就懷疑腸道和該病的關(guān)聯(lián)。該病最核心的病理特征是α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集，這種異常蛋白不僅出現(xiàn)在大腦，在腸道中也頻繁被檢測到。腸道擁有被稱為“第二大腦”的腸神經(jīng)系統(tǒng)，還通過迷走神經(jīng)與腦干直接相連，這層生理聯(lián)系，為蛋白的跨部位傳播搭好了“橋梁”，也讓免疫細(xì)胞有了參與其中的可能。

核心發(fā)現(xiàn)：腸道兩類免疫細(xì)胞的“致命聯(lián)動”

De Schepper團(tuán)隊(duì)在《Nature》的研究，終于揪出了腸道里的關(guān)鍵“參與者”——肌層巨噬細(xì)胞（ME-Macs）和循環(huán)T細(xì)胞。研究用了兩種小鼠模型，一種是人工表達(dá)突變型α-突觸核蛋白的基因工程鼠，另一種是向腸道注射帕金森患者腦組織中提取的α-突觸核蛋白聚集體的小鼠，兩種模型都得到了一致結(jié)果：腸道肌層的巨噬細(xì)胞會逐步攝取磷酸化的致病性α-突觸核蛋白，隨后與浸潤到腸肌層的T細(xì)胞發(fā)生相互作用，直接觸發(fā)T細(xì)胞的活化和增殖，讓這類免疫細(xì)胞的數(shù)量大幅擴(kuò)增。

活化后的T細(xì)胞會順著血液循環(huán)向大腦遷移，穿過大腦的保護(hù)屏障腦膜進(jìn)入腦組織。這一過程會直接誘發(fā)帕金森病的典型腦部病變：中腦黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)致病性α-突觸核蛋白聚集，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)帕金森特征性的運(yùn)動功能障礙。簡單說，腸道免疫細(xì)胞的一系列反應(yīng)，最終在大腦里引發(fā)了“神經(jīng)浩劫”。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：免疫細(xì)胞的因果作用實(shí)錘

為了證明腸道免疫細(xì)胞的聯(lián)動不是“巧合”，而是真正的致病環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)做了一系列針對性的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果都指向同一個(gè)結(jié)論：敲除腸肌層的巨噬細(xì)胞、抑制巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用，或是阻止活化的T細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，都能顯著減少小鼠大腦中的帕金森病相關(guān)病理改變，運(yùn)動癥狀也隨之減輕。更重要的是，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果在帕金森患者的死后腦組織樣本中得到了驗(yàn)證，讓這項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論有了向人類轉(zhuǎn)化的重要依據(jù)，也讓研究的臨床價(jià)值大大提升。

研究的小遺憾：這些問題仍待解答

這項(xiàng)研究雖然帶來了突破性視角，但并非完美，還有不少懸而未決的問題。首先是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷木窒扌?，基因工程鼠使用的三重突變?突觸核蛋白在人體中并不存在，也無法模擬體源型帕金森病；而患者來源的蛋白注射模型，雖更貼近人體，但α-突觸核蛋白的菌株、劑量和純度難以標(biāo)準(zhǔn)化，不利于后續(xù)研究的重復(fù)和推廣。其次，腸道巨噬細(xì)胞中的致病性α-突觸核蛋白來源成謎，腸神經(jīng)元中能檢測到正常的α-突觸核蛋白，巨噬細(xì)胞中卻只有異常蛋白，究竟是巨噬細(xì)胞攝取了神經(jīng)元的異常蛋白，還是蛋白進(jìn)入巨噬細(xì)胞后才發(fā)生錯(cuò)誤折疊，目前還沒有答案。

還有一個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)被研究忽略了——迷走神經(jīng)。此前的研究早已證實(shí)，切斷迷走神經(jīng)能降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也能阻止腸道的α-突觸核蛋白向大腦傳播，但本次研究并未探討迷走神經(jīng)與免疫細(xì)胞遷移之間的關(guān)系，活化的T細(xì)胞遷移和傳統(tǒng)的神經(jīng)元通路，究竟是互補(bǔ)還是協(xié)同作用，還需要進(jìn)一步探索。此外，研究只聚焦了腸道的肌層巨噬細(xì)胞，而α-突觸核蛋白在皮膚、膀胱等部位也有沉積，這些部位的免疫細(xì)胞是否也參與致病，樹突狀細(xì)胞這類其他免疫細(xì)胞的作用，也被排除在了研究之外。

臨床意義：早診和治療的全新方向

盡管存在不足，但這項(xiàng)研究的價(jià)值依然不可估量，它首次將外周腸道的免疫反應(yīng)與大腦的神經(jīng)退行性病變直接關(guān)聯(lián)，徹底刷新了我們對體源型帕金森病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知。從治療角度來說，未來可以嘗試靶向腸道的肌層巨噬細(xì)胞或活化的T細(xì)胞，通過抑制它們的異常作用，阻斷帕金森病從腸到腦的傳播路徑，這比在大腦出現(xiàn)明顯病變后再干預(yù)，效果可能會好得多。而在診斷層面，腸道中這類異?；罨拿庖呒?xì)胞，有望成為帕金森病早期篩查的生物標(biāo)志物，畢竟腸道樣本的獲取比腦部更便捷，能讓疾病在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀前就被發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)早干預(yù)早治療。

帕金森病的研究，正從“腦中心論”向“全身性疾病”視角轉(zhuǎn)變，這次腸道免疫細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，只是解開謎題的重要一步。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制往往復(fù)雜且多元，免疫細(xì)胞、腸腦軸、蛋白錯(cuò)誤折疊之間的相互作用，還有太多細(xì)節(jié)等待科學(xué)家去挖掘。但可以肯定的是，每一次這樣的突破性發(fā)現(xiàn)，都在為最終攻克帕金森病，為患者帶來更好的診療方案鋪路，而腸道這個(gè)“第二大腦”，未來還會在神經(jīng)疾病的研究中，帶給我們更多驚喜。

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