摘要：GLP-1類藥物因降糖、減肥的核心功效被廣泛應用，而《Nature Cancer》的最新研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物還可能通過減重依賴和非依賴機制影響癌癥發(fā)生發(fā)展。研究梳理了2型糖尿病、肥胖與癌癥的關聯(lián)，解析了GLP-1類藥物的作用機制，結合臨床與臨床前數(shù)據(jù)探討其對不同腫瘤的影響，同時指出當前研究的局限性與未來探索方向，為GLP-1類藥物在癌癥防治中的應用提供了新視角。

代謝疾病，竟是癌癥的“推手”

2型糖尿病和肥胖早已被證實是癌癥發(fā)生的危險因素，這兩種代謝疾病會營造出促腫瘤的體內環(huán)境。高胰島素血癥、高瘦素低脂聯(lián)素的脂聯(lián)素紊亂，再加上慢性低度炎癥，會直接推動細胞異常增殖，讓腫瘤更易發(fā)生發(fā)展。胰島素會像生長因子一樣促進腫瘤生長，而肥胖則通過升高生長因子、改變腫瘤微環(huán)境，讓結直腸、子宮等十余種肥胖相關癌癥的發(fā)病風險飆升，減重手術或生活方式干預實現(xiàn)減重后，這類癌癥的發(fā)病風險會明顯降低。

GLP-1類藥物，降糖減肥之外的潛力

GLP-1類藥物是目前降糖、減肥的主流藥物，代表藥物有司美格魯肽、替爾泊肽等，這類藥物通過激活GLP-1R甚至GIPR，實現(xiàn)胰島素分泌調節(jié)、食欲抑制等效果。除了核心的降糖減肥作用，這類藥物還能改善胰島素抵抗、降低全身炎癥水平，甚至減少心血管疾病、慢性腎病的發(fā)病風險。而體重下降會直接減少脂肪細胞數(shù)量，恢復脂聯(lián)素等分泌平衡，從根源上削弱促腫瘤的體內環(huán)境，這也讓研究者開始關注其在癌癥領域的潛在作用。

GLP-1R/GIPR，在腫瘤中藏著復雜表達

GLP-1R和GIPR在人體多種腫瘤中存在不同程度的表達，這也是這類藥物能直接作用于腫瘤的基礎（圖1）。GLP-1R在腦腫瘤、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中能檢測到表達，而GIPR的表達范圍更廣，在胃癌、胰腺癌、腸道腫瘤中表達更顯著。不過這類受體的檢測存在技術難點，抗體的特異性不足，再加上臨床前研究的藥物劑量常高于人體使用劑量，讓受體表達與腫瘤的關聯(lián)研究仍有不少模糊地帶。

圖1 GLP-1和GIP通過直接和間接機制調控β細胞、脂肪細胞和腫瘤生物學

不同腫瘤中GLP-1R的表達還與患者預后相關，乳腺癌、腎癌等腫瘤中高表達GLP-1R的患者生存率更高，但受體在腫瘤內的細胞定位仍不明確，也無法確定檢測到的mRNA是否能翻譯為有功能的受體，這也讓相關研究結果的解讀需要更謹慎。

臨床與實驗數(shù)據(jù)，解鎖GLP-1對癌癥的影響

臨床真實世界研究顯示，使用GLP-1類藥物的2型糖尿病、肥胖患者，多種癌癥的發(fā)病風險出現(xiàn)下降（圖2）。結直腸癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等腫瘤的發(fā)病風險均有不同程度降低，胰腺癌、前列腺癌的發(fā)病風險也呈現(xiàn)下降趨勢，不過甲狀腺癌的相關研究結果存在爭議，部分研究顯示風險略有升高，但多與檢測偏倚相關，且未排除其他混雜因素。

圖2 人體腫瘤中GLP-1R和GIPR的表達及GLP-1藥物對癌癥發(fā)病風險的影響

臨床前實驗也驗證了GLP-1類藥物的抑瘤潛力，這類藥物能抑制腫瘤細胞的增殖、遷移，還能增強化療藥物的效果。替爾泊肽、司美格魯肽能顯著抑制小鼠胰腺癌、乳腺癌的腫瘤生長，甚至能通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境增強抗腫瘤免疫，比如增加CD8+T細胞的浸潤，減少抑制性免疫細胞的數(shù)量，讓腫瘤微環(huán)境從“促瘤”轉向“抑瘤”。

腫瘤微環(huán)境，GLP-1發(fā)揮作用的關鍵場景

GLP-1類藥物對癌癥的影響，很大一部分是通過調控腫瘤微環(huán)境實現(xiàn)的（圖3）。這類藥物能激活免疫細胞上的GLP-1R，減少TNF、IL-6等促炎細胞因子的釋放，降低局部炎癥水平；還能改善脂肪細胞的功能，減少脂肪組織壞死引發(fā)的慢性炎癥，切斷腫瘤的“營養(yǎng)供給”。同時，GLP-1R激活還能調節(jié)血管內皮細胞，改變腫瘤局部的血液供應，減少腫瘤獲取葡萄糖、游離脂肪酸等營養(yǎng)物質，進而抑制腫瘤生長。

圖3 GLP-1R陽性細胞調控腫瘤微環(huán)境的全身和局部機制

在免疫層面，GLP-1類藥物還能調節(jié)T細胞的功能，減少耗竭型CD8+T細胞的數(shù)量，增強效應T細胞的抗腫瘤活性。不過目前還不清楚腫瘤微環(huán)境中哪些細胞是GLP-1類藥物的主要作用靶點，這也是后續(xù)研究需要解決的核心問題之一。

前景可期，但仍有諸多未解之謎

目前的研究已經(jīng)讓我們看到了GLP-1類藥物在癌癥防治中的潛力，多項臨床試驗也已啟動，探索這類藥物在子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤中的輔助治療價值。但不可否認，相關研究仍存在不少局限性：受體檢測的技術難題尚未解決，藥物的減重依賴與非依賴機制難以區(qū)分，不同性別對藥物的反應差異也未深入研究，且缺乏能預測藥物療效的生物標志物。

另外，GLP-1類藥物在癌癥治療中的安全性也需要進一步驗證，比如胃腸道不良反應是否會影響腫瘤患者的營養(yǎng)狀況，長期使用是否會引發(fā)肌肉減少等問題。不過整體來看，GLP-1類藥物為代謝疾病相關癌癥的防治提供了新的思路，未來隨著機制研究的深入和臨床試驗的開展，這類藥物大概率會在癌癥領域占據(jù)一席之地，為患者帶來新的治療選擇。

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