牙齦與牙體之間形成的結合上皮（junctional epithelium, JE）是人體極為特殊的軟-硬組織界面結構，其持續(xù)維持構成抵御口腔微生物侵襲的第一道屏障。JE功能喪失是牙周炎發(fā)生與進展的核心環(huán)節(jié)。然而，與皮膚或氣道上皮相比，JE的再生機制長期未被清晰界定。損傷后，上皮是如何決定形成特化的封閉結構，而非轉(zhuǎn)化為松散的袋狀上皮，其內(nèi)在分子調(diào)控邏輯至今仍然是領域內(nèi)的空白。

近日，武漢大學口腔醫(yī)院/泰康生命醫(yī)學中心劉歡課題組聯(lián)合張玉峰課題組在Cell Reports發(fā)表題為A p63-dependent molecular switch directs epithelial fate to form a specialized seal at the tooth-gingiva interface的研究論文，系統(tǒng)從體內(nèi)水平揭示了一個決定牙齦上皮命運的關鍵分子軸——p63-RUNX1-ODAM軸，闡明其如何驅(qū)動基底祖細胞分化為功能性結合上皮，而非角化上皮，并為牙周軟硬組織再生提供明確的全新的細胞類型和分子基礎。

一、單瓣手術顯著改善牙齦退縮并提示祖細胞生態(tài)位的重要性

通過對44例牙周手術患者進行回顧性分析，研究團隊比較了單瓣手術（SFA）與雙瓣手術（DFA）的臨床結局。結果顯示，SFA顯著提高臨床附著水平（CAL）并明顯減少牙齦退縮（GR），尤其在聯(lián)合GTR治療時優(yōu)勢更加顯著。這一有趣的臨床現(xiàn)象提示，保留更多牙齦組織及其祖細胞生態(tài)位，可能是促進功能性JE再生的關鍵因素。

二、ODAM定義功能性結合上皮并揭示其空間結構特征

研究團隊建立小鼠齦切模型，結合單細胞RNA測序與免疫熒光分析，識別出一個特異表達 Odam+ 的上皮亞群。ODAM與角化標志LOR互斥表達，且ODAM蛋白嚴格定位于牙面?zhèn)冉Y合上皮。通過構建Odam3×Flag-tdT敲入小鼠并進行3D組織透明化重建，研究發(fā)現(xiàn)ODAM+區(qū)域形成連續(xù)環(huán)繞牙頸部的“封閉帶”結構，其寬度高度穩(wěn)定（約71±5 μm）。這些結果確立了ODAM作為功能性結合上皮的特異標志分子，并為研究JE發(fā)育與再生提供了遺傳工具。

三、結合上皮直接來源于Krt5+基底祖細胞

通過RNA velocity與偽時序分析，研究發(fā)現(xiàn)基底層細胞分化為三條彼此獨立的軌跡，分別通向角化上皮（Lor+）、增殖細胞群（Mki67+）及結合上皮（Odam+），且分化路徑之間未見交叉。Krt5+譜系追蹤進一步證實，損傷后再生的結合上皮完全來源于Krt5+基底祖細胞。上述結果表明，結合上皮為基底祖細胞分化形成的獨立譜系，而非角化上皮的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

四、局部損傷激活遠端基底祖細胞遷移參與再生

在明確結合上皮來源于Krt5+基底祖細胞后，研究團隊進一步利用Krt5CreERT2示蹤小鼠模型解析再生過程中的細胞動態(tài)。通過局部4-OHT誘導標記與單側(cè)齦切模型發(fā)現(xiàn)，局部損傷不僅促進鄰近基底層細胞增殖，還誘導遠端未損傷區(qū)域的Krt5+細胞向損傷部位遷移參與修復。相反，在雙側(cè)齦切模型中，當遠端結合上皮及其祖細胞儲備同時被去除時，功能性結合上皮無法正常重建。上述結果表明，結合上皮再生依賴遠端基底祖細胞的動員與補充，為單瓣手術優(yōu)于雙瓣手術提供了明確的生物學解釋，即保留遠端祖細胞生態(tài)位有助于維持功能性封閉結構的重建。

五、p63-RUNX1-ODAM軸構成結合上皮命運決定開關

通過微量細胞多組學分析，研究發(fā)現(xiàn)結合上皮特異開放染色質(zhì)區(qū)域顯著富集p63結合位點。進一步機制實驗表明，p63直接結合Runx1啟動子區(qū)域，RUNX1則直接調(diào)控Odam表達；在p63缺失模型中，RUNX1與ODAM表達顯著下降，而在此背景下外源性過表達RUNX1可部分恢復結合上皮再生能力。與此相對，p63-KLF4軸主要驅(qū)動角化上皮分化，并不參與結合上皮形成。上述結果表明，p63通過選擇性激活RUNX1而非KLF4，引導基底祖細胞向結合上皮譜系分化，構成牙-齦界面特化封閉結構形成的分子開關。

本研究突破了對結合上皮再生長期停留于組織學描述的認知，在揭示牙周上皮顯著異質(zhì)性的基礎上，將其確立為由特定轉(zhuǎn)錄軸精確調(diào)控的命運決定過程，闡明了p63通過選擇性激活RUNX1而非KLF4，引導基底祖細胞分化為功能性結合上皮并維持牙-齦界面封閉結構的新機制。這不僅為理解軟硬組織界面上皮的特化形成及其譜系分化邏輯提供了分子層面的解釋，也為優(yōu)化牙周手術策略及促進種植體軟組織整合開辟了新的生物學路徑。

武漢大學口腔醫(yī)院/泰康生命醫(yī)學中心劉歡教授和張玉峰教授為本文共同通訊作者。武漢大學口腔醫(yī)學院博士生梁鈺為本文第一作者。武漢大學陳智教授、裴斐副教授，華中科技大學費鵬教授和武漢慧觀生物科技有限公司對本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116981

制版人：十一

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