帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，具體表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失功能，大腦中多巴胺水平下降。這會導致患者的運動功能逐漸受損，并產(chǎn)生震顫、肌肉僵硬、動作遲緩等癥狀。

盡管通常認為帕金森病是一種大腦疾病，但已經(jīng)有不少研究推測帕金森病可能起源于腸道。先前的研究發(fā)現(xiàn)，50%~90%的帕金森病患者在出現(xiàn)運動癥狀很久之前就已經(jīng)有對應的腸道癥狀，例如在確診之前就患有慢性便秘。此外，該疾病最先影響的大腦區(qū)域之一——迷走神經(jīng)背側運動核也與腸道聯(lián)系緊密，這也讓科學家更加關注“腸道起源”假說。

在《自然》雜志中，研究人員進一步確認帕金森病的核心病理特征——α-突觸核蛋白（α-syn）的病理變化可能最初起源于腸道系統(tǒng)。而腸道中的巨噬細胞可以吞噬這些毒性蛋白，幫助它從腸道進入大腦。此外，巨噬細胞還能引起更活躍的免疫反應，加重大腦的神經(jīng)炎癥，推動帕金森病的發(fā)生與發(fā)展。

在小鼠實驗中，研究者將病理性的α-syn注射到了腸道中，結果顯示這足以誘發(fā)大腦出現(xiàn)類似的病理改變和運動障礙。正常情況下，巨噬細胞是吞噬和清除異物的主力軍，它同樣大量存在于腸道系統(tǒng)中，監(jiān)測異常的蛋白分子。

但吞噬了α-syn的巨噬細胞，自身的生理特性也被這種毒性蛋白逐漸改變。例如，巨噬細胞內(nèi)部含有活性更強的病理蛋白聚集體，為蛋白的進一步錯誤折疊和聚集提供了環(huán)境；同時，巨噬細胞啟動了過強的溶酶體功能，導致細胞能力過載；一些與帕金森病相關的風險基因也在這些巨噬細胞中活躍，暗示它們可能天生就容易在應對α-syn時“出錯”。

圖片來源：123RF

為了確認巨噬細胞確實連接了腸道與大腦，研究人員清除了部分小鼠腸道中的巨噬細胞，隨后同樣在腸道注射了病理性的α-syn。與對照組相比，丟失巨噬細胞的小鼠大腦中，α-syn水平明顯要更低。

此外，巨噬細胞會將α-syn的一些碎片呈遞到細胞表面，T細胞能敏銳地察覺到這一信號。研究者發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞能夠釋放一些細胞因子進一步活化T細胞，后者最終也入侵到了大腦的腦干、紋狀體等區(qū)域，并且與病理性α-syn、神經(jīng)炎癥具有趨同性。

在腸道中清除巨噬細胞同樣可以阻止這部分T細胞擴增，相較于對照組，小鼠的運動功能也得到了明顯改善。此外，用藥物系統(tǒng)性地限制T細胞遷移，同樣能保護紋狀體神經(jīng)元。這從另一個角度證明，從腸道到大腦的T細胞，也在推動神經(jīng)退化中扮演了重要角色。

這項研究提示，在運動癥狀出現(xiàn)前很久，腸道免疫系統(tǒng)的變化，如特定的巨噬細胞或T細胞可能成為早期診斷帕金森病的生物標志物。另外，干預腸-腦軸或者免疫細胞的遷移過程，有望成為延緩帕金森病進展的新方向。

參考資料：

[1] De Schepper, S., Konstantellos, V., Conway, J.A. et al. Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

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