摘要:哈佛團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)長達(dá)43年的前瞻性隊(duì)列研究，納入13萬余名美國醫(yī)護(hù)人員，分析含咖啡因咖啡、脫咖啡因咖啡、茶的攝入與癡呆風(fēng)險、認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，含咖啡因咖啡適量攝入與癡呆風(fēng)險降低認(rèn)知功能改善顯著相關(guān)，脫咖啡因咖啡無此保護(hù)作用；每日2-3杯含咖啡因咖啡或1-2杯茶，是認(rèn)知保護(hù)的最佳劑量，且該效果獨(dú)立于遺傳和其他癡呆危險因素。

一、研究背景：癡呆防控，飲食成重要突破口

目前阿爾茨海默病作為癡呆最主要類型，已影響超600萬美國人，2050年這一數(shù)字或?qū)⒎?。癡呆的發(fā)展是連續(xù)過程，從主觀認(rèn)知下降到輕度認(rèn)知損傷，最終進(jìn)展為臨床癡呆，而現(xiàn)有治療手段有限，早期預(yù)防成關(guān)鍵。飲食作為可調(diào)控的危險因素，一直是研究熱點(diǎn)，咖啡和茶中的咖啡因、多酚等生物活性物質(zhì)，被推測可能通過抗氧化、抗炎發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，只是此前研究結(jié)論不一，也鮮有研究區(qū)分咖啡的咖啡因類型。

二、研究設(shè)計：13萬人+43年，最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年?duì)列研究之一

這項(xiàng)研究整合了護(hù)士健康研究（NHS）和健康專業(yè)人員隨訪研究（HPFS）兩大經(jīng)典隊(duì)列，最終納入86606名女性和45215名男性，基線時均無癌癥、帕金森病和癡呆。研究從1980年（女性）和1986年（男性）開始，最長隨訪至2023年，中位數(shù)隨訪36.8年，累計超432萬人年。研究通過每2-4年一次的驗(yàn)證食物頻率問卷收集飲食攝入，精準(zhǔn)區(qū)分含咖啡因咖啡、脫咖啡因咖啡和茶的飲用量，同時通過死亡記錄、醫(yī)生診斷確定癡呆病例，還通過問卷和電話神經(jīng)心理測試評估主觀、客觀認(rèn)知功能。

表1：按含咖啡因咖啡攝入四分位數(shù)劃分的研究對象年齡標(biāo)準(zhǔn)化特征

含咖啡因咖啡攝入四分位數(shù)

基線基本特征

生活方式特征

飲品攝入特征

四分位1（最低）

女性平均年齡46.2歲，男性53.8歲，65.7%為女性

吸煙率7.0%（女性）、3.4%（男性），身體質(zhì)量指數(shù)均值27.0（女性）、25.7（男性）

含咖啡因咖啡0杯/天，咖啡因19g/天

四分位4（最高）

年齡略低于低攝入組，女性62.6歲、男性63.4歲

吸煙率32.4%（女性）、10.1%（男性），總能量攝入更高

女性含咖啡因咖啡4.5杯/天，男性2.5杯/天，咖啡因657g/天（女性）、379g/天（男性）

三、核心結(jié)果：含咖啡因咖啡和茶，才是認(rèn)知“保護(hù)神”（一）降低癡呆風(fēng)險，脫咖咖啡完全無效

隨訪期間共出現(xiàn)11033例新發(fā)癡呆，含咖啡因咖啡攝入越高，癡呆發(fā)病率越低。最低攝入組癡呆發(fā)病率為330/10萬人年，最高攝入組僅141/10萬人年，校正混雜因素后，最高組癡呆風(fēng)險較最低組降低18%（HR=0.82）。茶的攝入也有相似效果，最高攝入組癡呆風(fēng)險降低14%（HR=0.86）。而脫咖啡因咖啡的攝入，與癡呆風(fēng)險無顯著關(guān)聯(lián)，甚至高攝入組的風(fēng)險略有上升。

表2：咖啡、茶攝入與癡呆風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

飲品類型

攝入分組

癡呆發(fā)病率（/10萬人年）

校正后風(fēng)險比（95%CI）

含咖啡因咖啡

四分位1（最低）

330

1.00（參考）

含咖啡因咖啡

四分位4（最高）

141

0.82（0.76-0.89）

三分位1（最低）

321

1.00（參考）

三分位3（最高）

201

0.86（0.83-0.90）

脫咖啡因咖啡

三分位3（最高）

262

0.97（0.93-1.01）

（二）改善主觀認(rèn)知下降，感受更清晰的大腦狀態(tài)

主觀認(rèn)知下降是癡呆的早期信號，研究用0-7分的量表評估，≥3分即為異常。含咖啡因咖啡最高攝入組的主觀認(rèn)知下降患病率為7.8%，顯著低于最低組的9.5%（PR=0.85）；茶最高攝入組患病率8.1%，也低于最低組的9.5%（PR=0.86）。相反，脫咖啡因咖啡高攝入組的主觀認(rèn)知下降患病率達(dá)9.7%，反而高于低攝入組，這一結(jié)果也讓研究者更確定咖啡因的核心作用。

表3：咖啡、茶攝入與主觀認(rèn)知下降的關(guān)聯(lián)

飲品類型

攝入分組

主觀認(rèn)知下降患病率（%）

校正后患病率比（95%CI）

含咖啡因咖啡

四分位1（最低）

9.5

1.00（參考）

含咖啡因咖啡

四分位4（最高）

7.8

0.85（0.78-0.93）

三分位1（最低）

9.5

1.00（參考）

三分位3（最高）

8.1

0.86（0.80-0.93）

脫咖啡因咖啡

三分位3（最高）

9.7

1.16（1.08-1.24）

（三）提升客觀認(rèn)知表現(xiàn)，數(shù)值雖小但意義不小

在僅對女性開展的客觀認(rèn)知測試中，含咖啡因咖啡最高攝入組的**電話認(rèn)知狀態(tài)測試（TICS）**得分較最低組高0.11分，這一差異相當(dāng)于減少了約0.6年的認(rèn)知衰退，也約為認(rèn)知健康人群與輕度認(rèn)知損傷人群得分差距的5%。茶的效果更明顯，最高攝入組TICS得分高0.16分，言語記憶和整體認(rèn)知評分也均顯著升高，而脫咖啡因咖啡則會輕微降低言語記憶評分。

表4：咖啡、茶攝入與女性客觀認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)

飲品類型

攝入分組

TICS得分均值差（95%CI）

整體認(rèn)知z評分均值差（95%CI）

含咖啡因咖啡

四分位4（最高）

0.11（0.01-0.21）

0.02（-0.01-0.04）

三分位3（最高）

0.16（0.08-0.25）

0.04（0.02-0.06）

脫咖啡因咖啡

三分位3（最高）

0.02（-0.07-0.11）

0.00（-0.02-0.02）

（四）劑量有講究：適度才是最好，多喝不增益

劑量反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，含咖啡因咖啡和茶與認(rèn)知結(jié)局的關(guān)聯(lián)呈非線性負(fù)相關(guān)，并非喝得越多效果越好。每日攝入2-3杯含咖啡因咖啡、1-2杯茶時，癡呆風(fēng)險和認(rèn)知下降的保護(hù)效果達(dá)到峰值，超過這個劑量，保護(hù)作用不再增加，甚至沒有額外獲益。這一規(guī)律也適用于咖啡因總攝入，每日約300mg咖啡因（對應(yīng)2-3杯咖啡）是認(rèn)知保護(hù)的最佳劑量。

圖：含咖啡因咖啡攝入與癡呆、主觀認(rèn)知下降、整體認(rèn)知評分的劑量反應(yīng)關(guān)系

該圖為限制性立方樣條圖，清晰顯示含咖啡因咖啡攝入在2-3杯/天時，癡呆風(fēng)險（HR）和主觀認(rèn)知下降患病率（PR）降至最低，整體認(rèn)知z評分升至最高；超過3杯后，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改善，甚至有輕微回落趨勢，非線性檢驗(yàn)P值均<0.05（認(rèn)知評分P=0.08）。

四、背后原因：咖啡因是核心，這些機(jī)制在發(fā)力

研究結(jié)果指向一個關(guān)鍵——咖啡因，這也是脫咖啡因咖啡無保護(hù)作用的核心原因?？Х纫蚰苻卓勾竽X中的腺苷受體，減少β淀粉樣蛋白沉積，而這種蛋白是阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理改變。同時，咖啡因能降低大腦炎癥因子，緩解神經(jīng)炎癥，還能改善胰島素敏感性、保護(hù)血管，而血管病變也是認(rèn)知衰退的重要誘因。當(dāng)然，咖啡和茶中的多酚、綠原酸、兒茶素等物質(zhì)也能錦上添花，通過抗氧化、改善腦血管功能輔助保護(hù)認(rèn)知，茶中的茶氨酸還能緩解咖啡因的興奮感，讓身心更舒緩。

五、研究亮點(diǎn)與局限性，客觀看待才靠譜

這項(xiàng)研究的亮點(diǎn)真的不少，43年的超長隨訪、13萬的大樣本，還反復(fù)收集飲食數(shù)據(jù)，避免了單次評估的偏差，更重要的是首次清晰區(qū)分了含咖和脫咖咖啡，明確了咖啡因的核心作用，還驗(yàn)證了效果獨(dú)立于APOE4基因（癡呆高危基因）等遺傳因素，讓結(jié)論更有說服力。但研究也有小局限，比如未區(qū)分紅茶、綠茶，也未考慮咖啡的沖泡方式，這些因素可能影響咖啡因和活性物質(zhì)含量；同時研究對象以美國醫(yī)護(hù)人員為主，結(jié)果在普通人群中的推廣性需進(jìn)一步驗(yàn)證，且作為觀察性研究，無法完全證明因果關(guān)系。

六、給普通人的建議：這樣喝咖啡喝茶，護(hù)腦更有效

結(jié)合這項(xiàng)哈佛研究，給大家的日常飲用量建議很明確：每日2-3杯含咖啡因咖啡，或1-2杯茶，也可兩者搭配，不用追求過量，適度就好。對于平時不喝咖啡的人，不用刻意開始，若本身有喝咖啡、喝茶的習(xí)慣，保持這個劑量就很合適。需要注意的是，失眠、心悸的人群要減少含咖啡因飲品的攝入，避免影響睡眠——畢竟睡眠不好，反而會損傷認(rèn)知。另外，盡量選擇純咖啡、淡茶，少加大量糖和奶精，減少額外的健康負(fù)擔(dān)。

七、研究意義：飲食護(hù)腦，又添有力證據(jù)

這項(xiàng)研究為認(rèn)知健康的飲食干預(yù)提供了高質(zhì)量的證據(jù)，讓我們知道日常的咖啡和茶，只要選對、喝對，就能成為認(rèn)知的“小護(hù)盾”。未來的研究還可以進(jìn)一步探索不同種類的茶、不同沖泡方式的咖啡對認(rèn)知的影響，也可以結(jié)合基因背景，制定個性化的飲食建議。而對于普通人來說，這種簡單、易堅(jiān)持的飲食方式，能為癡呆預(yù)防打下基礎(chǔ)，畢竟護(hù)腦這件事，從來都不嫌早。

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