染色體重塑（chromatin remodeling）是指在基因表達等過程中，染色質(zhì)各組分整體結(jié)構(gòu)發(fā)生動態(tài)重構(gòu)的過程。研究表明，染色體重塑在神經(jīng)發(fā)育的多個階段均發(fā)揮關(guān)鍵作用【1】。在這一過程中，以CHD蛋白家族（chromodomain-helicase DNA-binding protein）為代表的ATP依賴性染色體重塑因子尤為關(guān)鍵，其功能缺失可導(dǎo)致多種神經(jīng)發(fā)育障礙。例如，CHD3基因突變可引發(fā)Snijders Blok-Campeau綜合征（SNIBCPS），患者常表現(xiàn)為智力發(fā)育遲緩、運動功能障礙及自閉癥樣行為等核心臨床癥狀【2】。

2026年2月18日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍教授團隊、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院程田林研究員團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐教授、楊侃副研究員團隊和中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松院士團隊，在Nature雜志上發(fā)表了題為In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice的成果。研究聚焦由CHD3基因突變導(dǎo)致的Snijders Blok-Campeau綜合征（SNIBCPS）這一典型神經(jīng)發(fā)育性疾病，實現(xiàn)了腦內(nèi)基因位點的精準(zhǔn)“修錯”，為自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的基因治療帶來突破性進展。

研究團隊首先針對CHD3-R1025W熱點高頻突變，構(gòu)建了復(fù)刻患者核心癥狀的人源化突變小鼠模型，為治療研究搭建精準(zhǔn)的“疾病模擬平臺”；并創(chuàng)新性設(shè)計新型腺嘌呤堿基編輯器TeABE，這款“基因工匠”可精準(zhǔn)識別并將突變的A?T堿基對修復(fù)為正常的G?C堿基對，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，全程無DNA雙鏈斷裂風(fēng)險，大幅降低基因組紊亂風(fēng)險。經(jīng)細胞水平多輪篩選，團隊鎖定了編輯效率最高、脫靶效應(yīng)最低的sgRNA與編輯器組合，通過尾靜脈注射將其送入突變小鼠體內(nèi)后，編輯器成功抵達小鼠多個腦區(qū)實現(xiàn)靶向修復(fù)，且旁觀者效應(yīng)極低。隨著小鼠體內(nèi)CHD3蛋白水平顯著恢復(fù)，其社交回避、認知遲鈍、運動不協(xié)調(diào)等行為異常得到顯著改善，在三箱社交、新物體識別、巴恩斯迷宮等實驗中均恢復(fù)正常表現(xiàn)。為筑牢臨床轉(zhuǎn)化的安全防線，團隊通過GUIDE-seq技術(shù)全基因組排查脫靶位點，結(jié)果顯示人類細胞中潛在脫靶位點編輯率均低于1%，小鼠腦中該數(shù)值更低；同時對次要突變開展功能驗證，確認其不影響CHD3蛋白正常功能。更重要的是，團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展鞘內(nèi)注射AAV9-TeABE實驗，成功檢測到明確的堿基編輯活性，驗證了該技術(shù)的跨物種應(yīng)用可行性，為后續(xù)臨床試驗積累了充足前期數(shù)據(jù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院楊侃副研究員、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院博士后李維克、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院博士研究生耿一嘯、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院小兒內(nèi)科博士后張淑倩、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越中心博士程艷波、云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳詩昊副研究員為論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院楊侃副研究員、李斐教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院程田林研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍教授為論文的共同通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10113-6

制版人： 十一

參考文獻

1. Ram O, Goren A, Amit I, Shoresh N, Yosef N, Ernst J, et al. Combinatorial patterning of chromatin regulators uncovered by genome-wide location analysis in human cells.Cell.2011; 147:1628-39.

2. Snijders Blok, L. et al. CHD3 helicase domain mutations cause a neurodevelopmental syndrome with macrocephaly and impaired speech and language.Nat. Commun.9, 4619 (2018).

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