肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展的關(guān)鍵階段，然而目前仍缺少針對肝纖維化本身的有效藥物。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肝纖維化的核心驅(qū)動(dòng)細(xì)胞是肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSC）。但近年來越來越多的研究表明，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）作為肝臟最主要的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，其功能改變尤其是毛細(xì)血管化，是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的“前哨事件”。在健康肝臟中，LSEC具有獨(dú)特的窗孔結(jié)構(gòu)和高度分化的表型，不僅保證肝竇內(nèi)高效物質(zhì)交換，還通過一氧化氮（NO）等信號維持HSC的靜息狀態(tài)。一旦發(fā)生慢性肝損傷，LSEC率先出現(xiàn)窗孔減少、基底膜沉積和內(nèi)皮標(biāo)志物改變，即所謂“毛細(xì)血管化”。這一改變在臨床上往往早于明顯纖維沉積和肝功能異常，但卻為后續(xù)HSC激活、炎癥放大和纖維化不可逆進(jìn)展奠定基礎(chǔ)。因此，從臨床角度看，阻斷或逆轉(zhuǎn)LSEC毛細(xì)血管化，可能是干預(yù)肝纖維化最早、也最具潛力的切入點(diǎn)之一。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科蔡曉波/陸倫根團(tuán)隊(duì)在國際消化領(lǐng)域期刊Gut在線發(fā)表題為Endothelial RAP1A attenuates sinusoidalcapillarisationand liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation的研究論文。該研究揭示了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的新機(jī)制，為肝纖維化的防治提供了新的理論依據(jù)。

該研究系統(tǒng)揭示了小GTP酶RAP1A（Ras-associated protein 1A）在LSEC穩(wěn)態(tài)維持及肝纖維化中的關(guān)鍵作用。研究者在多種小鼠肝纖維化模型以及人類肝硬化組織中發(fā)現(xiàn)，LSEC內(nèi)RAP1A表達(dá)顯著下調(diào)，且這種下調(diào)與肝竇毛細(xì)血管化程度密切相關(guān)。從功能上看，內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Rap1a的小鼠在尚未出現(xiàn)明顯肝損傷或炎癥的情況下，即可觀察到LSEC表型去分化和毛細(xì)血管化；隨著時(shí)間推移，小鼠自發(fā)性出現(xiàn)明確的肝纖維化和肝功能損害。這一現(xiàn)象提示，在臨床肝病進(jìn)展過程中，RAP1A下降可能是一個(gè)早期、隱匿但決定性的分子事件。在CCl4和DDC誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Rap1a的小鼠表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化顯著加重，并伴隨肝纖維沉積增加、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)及肝功能損害加劇。在機(jī)制層面，該研究進(jìn)一步闡明了RAP1A通過調(diào)控RAF1-Notch信號軸發(fā)揮作用。正常情況下，RAP1A可穩(wěn)定RAF1蛋白，限制Notch信號通路的過度激活；而RAP1A缺失會促進(jìn)RAF1蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解，削弱RAF1對Notch信號的抑制作用，從而導(dǎo)致Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch intracellular domain, NICD）核轉(zhuǎn)位增加，Notch信號異常激活。Notch信號早已被證實(shí)與LSEC去分化、血管異常和纖維化密切相關(guān)，該研究首次將RAP1A明確定位為Notch異常激活的重要“上游閘門”。

更具啟發(fā)性的是，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了靶向RAP1A的治療潛力。通過藥物（RAP1激活劑8-pCPT-2′-O-Me-cAMP）方式激活RAP1A，可以顯著緩解CCl4和DDC誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化，表現(xiàn)為LSEC窗孔恢復(fù)、毛細(xì)血管化減輕、肝纖維沉積減少以及肝功能指標(biāo)改善。從機(jī)制上看，RAP1A激活可穩(wěn)定RAF1蛋白水平，抑制Notch信號異常激活，從源頭阻斷LSEC去分化及其促纖維化效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提示，相較于直接靶向HSC，調(diào)控LSEC表型、恢復(fù)肝竇內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)可能是一種更早期、更上游的抗纖維化干預(yù)策略。總體而言，RAP1A不僅是連接肝竇內(nèi)皮功能失衡與肝纖維化的重要分子樞紐，也為未來肝纖維化的精準(zhǔn)治療提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院蔡曉波教授、董輝研究員以及陸倫根教授為本文通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院碩士研究生陳光文、北京大學(xué)人民醫(yī)院博士研究生戴偉明以及上海市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科王俊俊博士為本文共同第一作者。

https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/11/gutjnl-2025-337143

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