對(duì)于一些患有最常見類型肺癌的患者，即肺腺癌，帶來了新的希望。在一項(xiàng)發(fā)表在Cell Reports上的研究中，這項(xiàng)研究是新的，梅奧診所的研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種在肺腺癌腫瘤中發(fā)生的、對(duì)免疫療法反應(yīng)良好的先前未知的遺傳和細(xì)胞過程。

最近批準(zhǔn)的一組藥物——免疫檢查點(diǎn)抑制劑——可以增強(qiáng)身體消滅腫瘤的能力，甚至防止癌癥復(fù)發(fā)。然而，雖然這些藥物對(duì)某些患者有效，但對(duì)很多其他患者卻沒有效果——研究人員正在努力確定原因。

“我們的研究描述了當(dāng)患者的腫瘤只攜帶一個(gè)致癌基因的拷貝時(shí)發(fā)生的情況，這種情況在20%的病例中出現(xiàn)，”梅奧診所綜合癌癥中心的癌癥生物學(xué)家、該研究的主要研究者艾倫·P·菲爾茲博士說。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺失的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因PRKCI使得腫瘤的侵襲性降低。缺失的基因還增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。令人驚訝的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種改善的免疫反應(yīng)是由意想不到的參與者提供幫助的：衰老的腫瘤細(xì)胞，也被稱為“僵尸細(xì)胞”，通常與疾病和衰老帶來的負(fù)面影響有關(guān)。

該研究確定了可能預(yù)測(cè)免疫治療良好反應(yīng)的標(biāo)志物，“最終可能幫助臨床醫(yī)生對(duì)適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者進(jìn)行分層，”梅奧診所生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院的研究生、該出版物的首席作者喬伊·阮（Joey Nguyen）說。

應(yīng)對(duì)導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因

肺腺癌占美國肺癌的40%，是癌癥死亡的主要原因。它與吸煙關(guān)系密切，但也是在從未吸煙的人群中最常見的肺癌類型，這可能是遺傳和其他環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

梅奧診所佛羅里達(dá)州的菲爾茲博士實(shí)驗(yàn)室長期以來一直研究PRKCI基因?qū)δ[瘤生長的影響。該基因還抑制免疫系統(tǒng)，使癌細(xì)胞殺手免疫細(xì)胞受到抑制。因?yàn)榉文[瘤依賴這個(gè)基因來增殖，菲爾茲博士的團(tuán)隊(duì)驚訝地發(fā)現(xiàn)，即使缺失了這個(gè)基因的副本，肺腺癌腫瘤仍然會(huì)發(fā)生。在實(shí)驗(yàn)室研究PRKCI的阮博士受到啟發(fā)，試圖了解這些不尋常的腫瘤。

早期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺乏PRKCI的腫瘤生長得不那么迅速。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PRKCI缺失時(shí)，肺腺癌細(xì)胞在早期發(fā)展中表現(xiàn)出不尋常的行為，獲得了損傷后再生肺組織的肺細(xì)胞特征。

團(tuán)隊(duì)與系統(tǒng)生物學(xué)研究員胡莉博士的實(shí)驗(yàn)室合作，從單細(xì)胞的角度研究這個(gè)過程。“阮博士說：‘我們發(fā)現(xiàn)PRKCI的缺失迫使腫瘤細(xì)胞利用肺再生過程來生成腫瘤?！?/p>

追蹤缺失基因的影響

阮還注意到，缺乏PRKCI的腫瘤中，免疫細(xì)胞有序聚集的水平升高，這些聚集被稱為三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。這些聚集細(xì)胞的存在可能是免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)患者有效的一個(gè)標(biāo)志。但這些聚集是因?yàn)镻RKCI基因只有一份拷貝嗎？

阮在一個(gè)研究生研討會(huì)上展示了他的研究，吸引了博士后研究員路易斯·普列托（Luis Prieto, Ph.D.）的注意，他因此產(chǎn)生了一個(gè)想法。普列托博士想知道免疫細(xì)胞的聚集是否與衰老細(xì)胞以某種方式相關(guān)，這些細(xì)胞進(jìn)入了停滯發(fā)育的狀態(tài)而不死亡。普列托博士在達(dá)倫·貝克（Darren Baker, Ph.D.）的實(shí)驗(yàn)室工作，貝克研究員調(diào)查消除各種疾病過程中的衰老細(xì)胞的療法。

合作實(shí)驗(yàn)室驚訝地發(fā)現(xiàn)，衰老腫瘤細(xì)胞實(shí)際上激活了免疫系統(tǒng)，促使免疫細(xì)胞聚集來對(duì)抗腫瘤?！罢J(rèn)為衰老細(xì)胞在某些情況下可能是有益的這個(gè)觀點(diǎn)在該領(lǐng)域還是新鮮事，因?yàn)檫@些‘僵尸’細(xì)胞通常被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致不良結(jié)果，”貝克博士說，他是該研究的共同通訊作者。

研究結(jié)果揭示了三種腫瘤特征，可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適用對(duì)象：PRKCI基因的缺失、衰老腫瘤細(xì)胞的存在以及聚集的免疫細(xì)胞數(shù)量豐富。

此外，F(xiàn)ields博士表示，他的團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)了一種已經(jīng)獲批的藥物，可以抑制PRKCI信號(hào)，使得具有PRKCI基因的腫瘤表現(xiàn)得更像缺失該基因的腫瘤。

“現(xiàn)在我們了解了PRKCI在肺腫瘤中的作用，可能將PRKCI抑制劑和免疫療法結(jié)合起來，因此，未來結(jié)合這兩種方法的臨床試驗(yàn)肯定會(huì)是一個(gè)重要的研究方向，”他說。

更多信息：Duy T. Nguyen 等，蛋白激酶 Cι 決定肺腺癌的腫瘤發(fā)展軌跡、細(xì)胞可塑性和免疫監(jiān)視，《細(xì)胞報(bào)告》 (2025)。 數(shù)字對(duì)象標(biāo)識(shí)符（DOI）：10.1016/j.celrep.2025.116606