引言：目前，內(nèi)分泌聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，患者在接受內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療進(jìn)展后，預(yù)后往往較差，多基因?qū)用娴墨@得性耐藥是導(dǎo)致CDK4/6i治療失敗后藥物療效受限的核心原因。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，明確內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療進(jìn)展后的耐藥機制并探索最優(yōu)治療策略，是當(dāng)前臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。

液體活檢技術(shù)已成為篩選循環(huán)分子生物標(biāo)志物、指導(dǎo)臨床治療決策的極具前景的工具。最新臨床指南建議，對于接受內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，可采用液體活檢技術(shù)檢測可靶向的基因變異，如ESR1突變及PI3K/AKT/mTOR信號通路異常等。為進(jìn)一步明確液體活檢技術(shù)在該類患者治療決策中的應(yīng)用價值，一項發(fā)表于《NPJ Breast Cancer》期刊的回顧性分析，探究了CDK4/6i經(jīng)治患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）基因組圖譜，并評估所檢出的循環(huán)生物標(biāo)志物在二線治療中的預(yù)后意義[1]。本文將系統(tǒng)梳理該研究的核心結(jié)果，以期為臨床實踐提供參考。

研究設(shè)計

該研究回顧性分析了來自美國4家學(xué)術(shù)中心的909例HR+/HER2-晚期乳腺癌隊列，最終納入93例一線內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，經(jīng)主治醫(yī)生評估后擬行二線治療，且在啟動二線治療前完成了基線ctDNA檢測。同時，納入181例CDK4/6i初治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者作為對照組（CDK4/6i初治隊列），該隊列患者均在一線治療啟動前，完成了基線ctDNA檢測。

研究結(jié)果

• 患者特征

93例CDK4/6i經(jīng)治的患者中，73例（78.5%）患者接受以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的二線治療方案（內(nèi)分泌治療亞組）；20例（21.5%）接受非內(nèi)分泌治療方案（非內(nèi)分泌治療亞組）。在內(nèi)分泌治療亞組中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）或選擇性雌激素受體降解劑（SERD）類藥物為最常用的內(nèi)分泌方案（64.4%），其次為芳香化酶抑制劑（AI）（32.9%）；該亞組中，50例（68.5%）患者接受內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療，其中27例（37%）在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用CDK4/6i；12例（16.4%）聯(lián)合mTOR抑制劑，11例（15.1%）聯(lián)合PI3K抑制劑。非內(nèi)分泌治療亞組的治療方案以化療為主，僅2例患者單獨接受靶向治療。

• CDK4/6i經(jīng)治隊列基因突變情況

CDK4/6i經(jīng)治隊列的基因組變異特征顯示，ESR1單核苷酸變異（SNVs）（N=43；46.2%）、PIK3CA SNVs（N=35；37.6%）、TP53 SNVs（N=29；31.2%）、FGFR1拷貝數(shù)變異（CNVs）（N=12；12.9%）及CCND1 CNVs（N=10；10.8%）為檢出率最高的單基因變異（圖1）。

圖1 CDK4/6i經(jīng)治隊列ctDNA樣本中可檢測基因改變圖譜[1]

此外，突變頻率最高的基因主要富集于雌激素受體（ER）信號通路（N=46；49.5%）、PI3K信號通路（N=39；41.9%）和p53信號通路（N=32；34.4%）。為進(jìn)一步探究治療方案選擇與療效的潛在分子關(guān)聯(lián)，研究分析了不同靶向治療類別中的突變分布情況。結(jié)果顯示，所有接受PI3K抑制劑治療的患者均攜帶PIK3CA SNV（N=11；100%），且在該組中還觀察到，CDH1 SNVs（N=2；18.2%）和EGFR SNVs（N=2；18.2%）的發(fā)生率也較高。在接受基于CDK4/6i治療的患者中，KRAS SNVs的檢出率相對更高（N=4；14.9%）。在接受內(nèi)分泌聯(lián)合mTOR抑制劑作為二線治療的亞組中，未觀察到特定突變的富集具有統(tǒng)計學(xué)意義。

• CDK4/6i初治隊列與CDK4/6i經(jīng)治隊列的基因組特征比較

研究對CDK4/6i初治隊列的181例患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示檢出率排名前五的基因改變?yōu)椋篜IK3CA SNVs（N=54；29.8%）、TP53 SNVs（N=52；28.7%）、FGFR1 CNVs（N=22；12.2%）、AKT1 SNVs（N=14；7.7%）以及EGFR CNVs（N=14；7.7%）（圖2）。

圖2 CDK4/6i初治隊列ctDNA樣本中可檢測基因改變圖譜[1]

將CDK4/6i初治隊列的基因改變分布情況與CDK4/6i經(jīng)治隊列進(jìn)行對比，結(jié)果顯示：在CDK4/6i經(jīng)治隊列中，ESR1 SNVs（46.2% vs. 6.6%，p<0.001）和ER SNVs通路改變（49.5% vs. 15.5%，p<0.001）的發(fā)生率顯著更高。盡管BRCA1 SNVs與CHEK2 SNVs在兩個隊列中的檢出率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但由于其整體檢出率較低（均為2.2%），難以據(jù)此得出有臨床意義的推論。

為排除偏倚，該研究在多因素邏輯回歸分析中剔除了初治隊列中18例曾接受過（新）輔助內(nèi)分泌治療的患者，并對轉(zhuǎn)移部位及原發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病狀態(tài)進(jìn)行校正。分析結(jié)果顯示，ESR1 SNVs（OR=14.46；p<0.001）和ER SNV通路改變（OR=5.86；p<0.001）仍與一線接受CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著相關(guān)。

• 基因組特征對CDK4/6i經(jīng)治隊列生存結(jié)局的影響

該研究隊列的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.6個月，中位總生存期（mOS）為23.6個月。內(nèi)分泌聯(lián)合治療亞組與非內(nèi)分泌治療亞組的mPFS分別為5.7個月和4.0個月。該研究進(jìn)一步分析了該隊列的臨床特征、治療方案及ctDNA特征與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。多因素分析結(jié)果顯示，PTEN SNVs（H=3.75，p=0.008）與合并肝轉(zhuǎn)移（HR=2.06，p=0.006）均對PFS存在不良影響。同時，OS的多因素分析顯示，TP53 SNVs（HR=1.92，p=0.031）、PTEN SNVs（HR=6.99，p=0.001）、CCND1 CNVs（HR=3.30，p=0.003）以及二線治療選用內(nèi)分泌治療（HR=0.42，p=0.011）均為影響OS的預(yù)測因素。細(xì)胞周期信號通路、PI3K信號通路及PIK3CA SNVs僅在單因素分析中與OS存在獨立相關(guān)性（圖3）。

圖3 CDK4/6i經(jīng)治隊列中，與PFS和OS相關(guān)的具有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后因素的Kaplan-Meier生存曲線[1]

a: 基于PTEN基因突變狀態(tài)的mPFS對比; b: 基于PTEN基因突變狀態(tài)的mOS對比; c:基于合并肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)的mPFS對比; d: 基于 TP53 基因突變狀態(tài)的mPFS對比; e: 基于CCND1基因擴增狀態(tài)的mPFS對比; f: 基于二線內(nèi)分泌治療方案選擇的mOS對比

在內(nèi)分泌治療亞組中，不同二線治療方案的mPFS存在差異：CDK4/6i跨線治療為6.7個月，內(nèi)分泌單藥治療為5.7個月，PI3K抑制劑治療為5.4個月，mTOR抑制劑治療為4.1個月；但各治療組間的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對內(nèi)分泌治療亞組的ctDNA改變進(jìn)行預(yù)后價值探索，結(jié)果證實PTEN基因突變是影響PFS（HR=3.01，p=0.017）與OS（HR=5.83，p=0.0003）的共同不良預(yù)后因素。此外，細(xì)胞周期信號通路改變（HR=2.82，p=0.027）與CCND1基因擴增（HR=3.10，p=0.027）同樣與OS縮短顯著相關(guān)。

• 等位基因頻率（MAF）與突變數(shù)量（NOA）分析

在93例CDK4/6i經(jīng)治患者中，有75例（80.6%）至少檢出1種基因改變，其中內(nèi)分泌治療亞組為59例（63.4%）。僅針對檢出基因改變的患者進(jìn)行分析，其中位MAF為2.1%，中位NOA為3個。研究根據(jù)MAF（≤2.1%或>2.1%）與NOA（≤3個或>3個）將CDK4/6i經(jīng)治隊列分為兩組。結(jié)果顯示，MAF≤2.1%組的mPFS（5.7個月 vs. 4.2個月；HR=1.92，p=0.017）和mOS（28.6個月 vs.18個月；HR=1.90，p=0.038）均顯著高于MAF＞2.1%組。對內(nèi)分泌治療亞組進(jìn)行分析，未觀察到MAF與患者生存結(jié)局存在關(guān)聯(lián)。

無論是在全隊列還是內(nèi)分泌治療亞組中，NOA≤3個均與更高的mOS相關(guān)。具體而言，全隊列中，NOA≤3個組的mOS顯著長于NOA＞3個組（28.8個月 vs 16.4個月，HR=2.24，p=0.033）；內(nèi)分泌治療亞組中，也觀察到類似結(jié)果（34個月 vs 22個月，HR=3.04，p=0.037）（圖4）。未觀察到NOA對PFS存在顯著影響。

圖4 MAF與NOA對CDK4/6i經(jīng)治隊列生存結(jié)局影響的Kaplan-Meier生存曲線[1]

a: 基于MAF分層的mPFS對比; b: 基于MAF分層的mOS對比; c: 全隊列中基于NOA分層的mOS對比; d: 內(nèi)分泌治療亞組中基于NOA分層的mOS對比

在CDK4/6i初治隊列中，79.6%（144/181）至少檢出1種基因改變，中位MAF為2.1%，中位NOA為2.0個。與CDK4/6i初治隊列相比，CDK4/6i經(jīng)治隊列的中位NOA顯著增加（p=0.006）；兩組的中位MAF無顯著差異（p=0.23）。

該研究隊列中，PIK3CA、ESR1及TP53為突變頻率最高的基因，這一特征在內(nèi)分泌治療亞組與無內(nèi)分泌治療亞組中均一致，與既往文獻(xiàn)報道的結(jié)論相符。上述基因長期以來被證實與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)，隨著新型靶向藥物的問世，其中部分基因已成為可靶向干預(yù)的靶點，相關(guān)結(jié)論已在EMERALD、SOLAR-1及CAPItello-291等臨床試驗中得到驗證。

該研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i經(jīng)治后，患者的ESR1基因突變發(fā)生率顯著升高，同時NOA亦有所增加。這種基因突變數(shù)目的增多，可能與該團(tuán)隊在組織樣本研究中報道的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）升高存在關(guān)聯(lián)。但該研究存在缺乏配對隊列、研究設(shè)計為回顧性分析等局限性，因此上述結(jié)論仍需在更大樣本量的前瞻性研究中進(jìn)一步驗證。

該研究還發(fā)現(xiàn)，無論在CDK4/6i經(jīng)治全隊列還是內(nèi)分泌治療亞組中，PTEN基因改變均與較差的PFS相關(guān)。該結(jié)論與既往一項小樣本研究結(jié)果相符，研究發(fā)現(xiàn)，在CDK4/6i治療前存在PTEN基因突變的患者，治療后的PFS更短。此外，基礎(chǔ)研究與臨床模型均顯示，PTEN缺陷型腫瘤細(xì)胞對PI3K抑制劑耐藥，但對AKT抑制劑更敏感。上述數(shù)據(jù)不僅為卡匹色替聯(lián)合氟維司群用于CDK4/6i經(jīng)治人群的治療策略提供了依據(jù)，同時提示該聯(lián)合方案的療效可能獨立于AKT1基因突變狀態(tài)，其作用機制或許與PTEN缺失等其他基因改變的相互作用有關(guān)。近期一項大型真實世界研究指出，PTEN缺失在組織樣本中的檢出率高于液體活檢，這也可以解釋該研究隊列中該突變發(fā)生率較低的現(xiàn)象。鑒于該研究僅納入5例攜帶該突變的患者，其潛在的預(yù)測價值仍需通過大樣本前瞻性研究進(jìn)一步探索。

該研究存在若干局限性：其一，回顧性研究設(shè)計不可避免地引入潛在選擇偏倚；其二，由于缺乏一線CDK4/6i治療時長的相關(guān)數(shù)據(jù)，無法據(jù)此對研究人群進(jìn)行分層分析；其三，研究隊列樣本量相對較小，且檢出的基因組改變與采用的治療方案均存在異質(zhì)性，限制了對各因素間潛在預(yù)后關(guān)聯(lián)性的深入驗證；最后，該研究入組周期跨度較大且時間較早，因此無法就抗體藥物偶聯(lián)物等新型藥物的作用機制提出相關(guān)假說。

結(jié)論

該研究證實了ctDNA基因改變具有明確的預(yù)后價值，提示通過ctDNA檢測明確基因改變特征，或可指導(dǎo)CDK4/6i經(jīng)治患者的后續(xù)治療方案選擇。盡管如此，仍需開展更多前瞻性研究，以驗證這些策略在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者全程管理中的臨床應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)

1. Pontolillo L, Davis AA, Gerratana L, et al. Circulating genomic landscape following cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors exposure in HR?+?/HER2- metastatic breast cancer: a retrospective multi-institutional Consortium analysis. NPJ Breast Cancer. 2025;11(1):93. Published 2025 Aug 16.

審批編號：CN-178687

有效期至：2027-02-06

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