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2026年1月26日，隆培生長激素（商品名：維臻高）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療兒童生長激素缺乏癥（Growth hormone deficiency，GHD）患者。隆培生長激素是一種基于創(chuàng)新暫時連接（Transient Conjugation，TransCon）技術(shù)研發(fā)的長效生長激素（Long acting growth hormone，LAGH），實現(xiàn)了“長效作用+天然結(jié)構(gòu)（藥物活性分子與內(nèi)源性生長激素[Growth hormone，GH]相同）”雙重優(yōu)勢[1]。此前，隆培生長激素已于2021年和2022年分別獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）獲批上市，為大量兒童GHD患者帶來獲益。

循證為基——

隆培生長激素獲批有據(jù)可依

隆培生長激素獲批的背后是大量且充分的臨床研究，具體包括1項1期試驗、1項2期、以及4項3期試驗。1期臨床試驗顯示，不同劑量隆培生長激素單次皮下注射后，生長激素（Growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）呈劑量依賴性升高，其藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特征及良好的耐受性為每周一次給藥方案的可行性及后續(xù)在GHD患者中的臨床試驗應(yīng)用提供了支持[2]。2期臨床試驗顯示，隆培生長激素在GH和IGF-1水平、安全性和有效性方面與生長激素日制劑相當，支持其開展3期臨床試驗[3]。

隆培生長激素在全球開展了4項3期試驗，覆蓋不同治療階段的兒童GHD患者，研究設(shè)計層層遞進、數(shù)據(jù)扎實，為臨床決策提供全面循證支持：

• 全球heiGHt研究[4]：針對青春期前未經(jīng)治療的兒童 GHD 患者，采用隆培生長激素與生長激素日制劑隨機對照設(shè)計，52周身高SDS增幅1.10，顯著優(yōu)效于日制劑（0.96），AHV達11.2 cm/年；

• 中國briGHt研究[5]：聚焦中國青春期前未經(jīng)治療的兒童GHD患者，52周身高SDS增幅同樣優(yōu)效于日制劑，AHV達10.66 cm/年；

• fliGHt研究[6]：是在既往接受過生長激素日制劑治療的兒童GHD患者中進行的轉(zhuǎn)換治療研究，換用隆培生長激素后，患兒身高SDS與AHV持續(xù)穩(wěn)定上升，轉(zhuǎn)換治療有效性明確；

• enliGHten研究[7]：是長期開放標簽擴展試驗，受試者使用隆培生長激素最長達6年，為兒童GHD患者的長期管理提供了重要的參考依據(jù)。

久經(jīng)考驗——最長達6年！

隆培生長激素長期用藥安全可靠[7]

enliGHten研究是一項在15個國家，63個中心開展的3期、開放標簽、延長期臨床試驗，納入已參與heiGHt或fliGHt研究的298例兒童GHD患者繼續(xù)治療，旨在評估隆培生長激素長期治療的安全性和療效（圖1）。患者進入enliGHten研究后，在之前的試驗中調(diào)整了隆培生長激素劑量的患者，繼續(xù)沿用最近一次的劑量；之前未使用隆培生長激素的患者，接受 0.24 mg hGH/kg/周的隆培生長激素起始劑量治療，該劑量與母試驗heiGHt或?iGHt的起始劑量相同。隆培生長激素總治療持續(xù)時間最長達6.0年，中位數(shù)為4.3年。

圖1 enliGHten研究的試驗設(shè)計

■療效結(jié)果——隆培生長激素長期治療，治療完成者平均身高SDS超過父母平均身高SDS

enliGHten研究期間，受試者兒童的平均身高SDS隨時間持續(xù)增加，逐漸接近0 SDS（圖2）。至enliGHten研究的第4年（第208周），此時仍在研究中的受試者（n=148）的身高SDS平均值（SD）為-0.39（0.90）（圖2）。

圖2 enliGHten研究全分析集的身高SDS

enliGHten研究期間，有81例受試者經(jīng)研究者評估認為不再需要生長激素治療GHD，因而完成隆培生長激素治療（即治療完成者）。末次訪視時，治療完成者身高SDS的平均值（SD）為-0.36（0.74）[男性-0.39（0.81），女性-0.35（0.73）]，超過其父母平均身高SDS（SD）[-0.44（0.76），圖3]。59.3%的治療完成者達到或超過其父母平均身高SDS。結(jié)果表明，隆培生長激素長期治療，兒童GHD患者的身高SDS持續(xù)改善。

圖3 enliGHten研究治療完成者*的身高SDS

*治療完成者指經(jīng)研究者評估認為不再需要生長激素治療GHD的受試者

■安全性結(jié)果——隆培生長激素長期治療的安全性良好

隆培生長激素使用最長達6年期間，其不良事件譜與關(guān)鍵3期臨床試驗一致，未出現(xiàn)新的不良事件類型。75.8% 的受試者出現(xiàn)不良事件，大多數(shù)為輕度（40.9%）或中度（31.2%）。3.7%的受試者出現(xiàn)重度不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。21例（7%）受試者出現(xiàn)35次嚴重不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。沒有發(fā)生導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件。enliGHten研究證明隆培生長激素具有良好的長期安全性。

表1：隆培生長激素治療中出現(xiàn)的不良事件

隆培生長激素的注射部位反應(yīng)發(fā)生率較低，僅少數(shù)受試者報告了注射部位相關(guān)治療過程中出現(xiàn)的不良事件。受試者從小瓶/注射器換用自動注射筆后注射部位反應(yīng)發(fā)生率從7.1%進一步降低至1.3%。

隆培生長激素長期治療的抗體發(fā)生率低且為一過性。25例受試者（8.4%）在隆培生長激素給藥后檢測到抗藥物抗體，所有檢測到的抗藥物抗體水平均較低，均為非中和性抗體，檢測到的抗體不影響安全性或療效。開始隆培生長激素治療后，抗藥物抗體發(fā)生率隨時間推移而下降，在治療第156周時下降到0陽性樣品（0/236），在第247周僅1個可檢測的陽性樣品（1/93），之后到第312周均未檢測到抗藥物抗體陽性。enliGHten研究期間，代謝參數(shù)（脂質(zhì)、糖化血紅蛋白、皮質(zhì)醇和甲狀腺素）保持穩(wěn)定，并隨時間推移保持在正常范圍內(nèi)。

方興未艾——

更多真實世界研究正在蓬勃開展

除上述多項臨床研究外，國際上正在開展兩項大規(guī)模真實世界研究——SkyPASS上市后安全性研究[8]和SkybriGHt美國真實世界研究[9]。SkyPASS是一項前瞻性、非干預(yù)性上市后研究，預(yù)計招募500例受試者，隨訪5年，旨在評估隆培生長激素的長期安全性[8]。SkybriGHt是一項美國多中心非干預(yù)性研究，預(yù)計招募900例受試者，隨訪5年，評估隆培生長激素的長期有效性和安全性[9]。未來，上述研究的結(jié)果將進一步驗證隆培生長激素在真實臨床環(huán)境中的表現(xiàn)，為臨床應(yīng)用提供更充分的參考依據(jù)。未來，中國也將啟動上市后研究，持續(xù)積累中國人群的數(shù)據(jù)，以更好地反映本地患者的療效與安全性特征，為全球證據(jù)體系提供重要的補充。

專家點評：

陳曉波 醫(yī)學(xué)博士

首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心首席專家

目前，關(guān)于生長激素治療的臨床研究多數(shù)為1-2年短期研究，此類數(shù)據(jù)雖然能夠初步驗證生長激素治療的有效性和安全性，明確其對生長速率的提升作用，但對于評估長期治療結(jié)局（例如，終身高是否能達成遺傳靶身高）的參考價值有限。在長期療效方面，圍繞生長激素日制劑開展的4項經(jīng)典大型真實世界研究（KIGS研究、NCGS研究、GeNeSIS研究、ANSWER研究）顯示，生長激素日制劑長期治療后，患者的近成年身高仍然普遍低于正常均值（KIGS：-0.8 SDS；NCGS：-1.4 SDS；GeNeSIS：-0.8 SDS；ANSWER：-0.6 SDS）。但這并非一定意味著生長激素日制劑的療效未達預(yù)期，也包含長達數(shù)年的治療中漏針或者提前停止治療帶來的影響。

enliGHten研究是一項長效生長激素領(lǐng)域重要的大樣本長期隨訪研究，充分證實了隆培生長激素長期治療的GHD患兒，在治療完成時，即經(jīng)研究者評估認為不再需要生長激素治療GHD時，其平均身高SDS超過父母平均身高SDS，并基本接近正常均值（治療完成者身高SDS：-0.36 vs 父母平均身高SDS：-0.44）。此項突破性結(jié)果對于臨床實踐與患者管理具有里程碑式的意義。該研究不僅驗證了隆培生長激素在長期身高改善中的優(yōu)勢，更通過長期隨訪數(shù)據(jù)證實了其良好的安全性，證實了其在兒童GHD長期治療中的臨床價值。

但總體而言，長效生長激素相較傳統(tǒng)的日制劑，上市時間相對較短，數(shù)據(jù)積累也相對有限，展望未來，我們?nèi)孕枰^續(xù)開展基于中國人群的長效生長激長期隨訪研究，積累高質(zhì)量的本土循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，助力更多中國 GHD 患兒充分發(fā)揮生長潛能，實現(xiàn)幸福生活。

專家介紹

陳曉波 教授

• 臨床醫(yī)學(xué)博士，研究生導(dǎo)師，二級主任醫(yī)師

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心首席專家

• 18屆中華醫(yī)學(xué)會兒科分會委員

• 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長

• 中國婦幼健康學(xué)會肥胖控制學(xué)組常委

• 中國醫(yī)師協(xié)會青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委

• 中國醫(yī)院協(xié)會罕見病專業(yè)委員會常

• 從事兒科臨床工作30余年，具有豐富的臨床經(jīng)驗

• 專業(yè)特長為小兒內(nèi)分泌遺傳代謝相關(guān)疾病

參考文獻：

[1].Sprog?e K, et al. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):R171-R181.

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[4]. Thornton PS, et al J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195.

[5]. 羅小平. (2022, December). 隆培生長激素（lonapegsomtatropin）每周一次給藥治療青春期前生長激素缺乏癥兒童療效優(yōu)于生長激素日制劑：一項中國關(guān)鍵性III期研究 [大會論文發(fā)言]. 中華醫(yī)學(xué)會第27次全國兒科學(xué)術(shù)大會.

[6]. Maniatis AK, et al. Horm Res Paediatr. 2022;95(3):233-243.

[7]. Maniatis AK, et al. Horm Res Paediatr. 2025 Mar 6:1-13.

[8]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05775523cond=NCT05775523%20&rank=1

[9]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05820672cond=NCT05820672%20&rank=1

[10]. Miller BS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2121–33.

[11]. Reiter EO, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2047-54.

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[14]. Ross JL, et al. Growth Horm IGF Res. 2015 Dec;25(6):286-93.

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