羅氏（Roche）近日宣布，美國FDA已受理旗下在研口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）giredestrant聯(lián)合依維莫司（everolimus）用于治療成年雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、攜帶

ESR1

ER陽性乳腺癌約占全部乳腺癌病例的70%。當(dāng)患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，尤其是在接受CDK4/6抑制劑治療后，疾病進展風(fēng)險將顯著增加，并與較差預(yù)后相關(guān)。針對這一治療挑戰(zhàn)，giredestrant聯(lián)合everolimus等口服聯(lián)合方案通過靶向兩條不同的信號通路發(fā)揮作用，同時無需注射給藥，有望在維持療效的同時降低治療對患者日常生活的影響。

圖片來源： 123RF

此次申請受理基于3期evERA乳腺癌研究結(jié)果。研究顯示，與標準內(nèi)分泌治療聯(lián)合everolimus相比，giredestrant聯(lián)合everolimus在意向治療（ITT）人群和ESR1突變?nèi)巳褐蟹謩e將疾病進展或死亡風(fēng)險降低44%和62%。在

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在數(shù)據(jù)分析時，總生存期（OS）尚未成熟，但在ITT人群（HR=0.69，95% CI：0.47-1.00，p=0.0473）和

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Giredestrant為一款口服、潛在“best-in-class”的下一代SERD，且具有完全拮抗作用。其設(shè)計用于阻斷雌激素與雌激素受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體降解，從而抑制或減緩腫瘤細胞生長。

羅氏旗下基因泰克（Genentech）的研發(fā)團隊曾在

Journal of Medicinal Chemistry

研究人員指出，雖然首款SERD fulvestrant在2002年首次獲得批準，但是它成藥特征方面的局限讓它只能通過肌肉注射給藥，限制了它與靶點的結(jié)合和效力。因此，開發(fā)口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成為多家公司的研究方向。

首先，研究團隊確定了一款在體外拮抗、降解和抑制增殖檢測中均表現(xiàn)出高度活性，并且具有好的口服利用度的候選化合物12。然而這款候選化合物因為親脂性較強，導(dǎo)致成藥性不高。以這款候選化合物為基礎(chǔ)，研發(fā)團隊進行了一系列的化學(xué)改造。在維持其活性的同時，降低分子的親脂性，最終產(chǎn)生的候選化合物26與12相比溶解度提高了10倍，同時在拮抗、降解和抑制增殖檢測中表現(xiàn)的活性也提高了2-5倍。

進一步的優(yōu)化生成了候選化合物33和35，它們具有最強的降解效率，同時在活性和成藥性方面取得了良好的平衡。

圖片來源：參考資料[2]

基于35和ERα的晶體結(jié)構(gòu)，研究人員對35進行了微調(diào)，開發(fā)出更多的候選化合物。在經(jīng)過多重體外檢測的評估之后，確定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能夠有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶點基因的雙重功能。

在多種動物模型的檢測中，35不但表現(xiàn)出良好的活性，還在體外和體內(nèi)研究中表現(xiàn)出良好的安全性。而且，它與CDK4/6抑制劑聯(lián)用時，不但沒有表現(xiàn)出不良的藥物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表現(xiàn)出增強抗癌效果。這款候選化合物最終被選定進入臨床開發(fā)，也就是正在臨床試驗中接受檢驗的giredestrant。

隨著giredestrant的上市申請獲得FDA受理，該療法距離上市又近了一步。期待該藥物能夠順利獲批，早日造福乳腺癌患者。

參考資料：

[1] FDA accepts New Drug Application for Roche’s giredestrant in ESR1-mutated, ER-positive advanced breast cancer. Retrieved February 20, 2026 from https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2026-02-20

[2] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847

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