近年來，造血干細(xì)胞移植作為血液系統(tǒng)疾病的核心治療手段，正經(jīng)歷著從“標(biāo)準(zhǔn)化”向“個(gè)體化”深度轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段。在這一進(jìn)程中，預(yù)處理方案的精準(zhǔn)化選擇、移植物抗宿主病的靶向防治、CAR-T等新型療法與移植的有機(jī)整合，以及移植后基于分子標(biāo)志的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)與干預(yù)，共同勾勒出移植醫(yī)學(xué)發(fā)展的新圖景。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張瀟予醫(yī)生基于2025年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）的前沿研究，系統(tǒng)梳理了上述領(lǐng)域的重磅進(jìn)展，為理解造血干細(xì)胞移植的未來發(fā)展方向提供了重要視角。

預(yù)處理方案優(yōu)化

在強(qiáng)化療效與降低毒性間尋求最佳平衡

預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植的基石，其強(qiáng)度選擇直接關(guān)系到移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、非復(fù)發(fā)死亡率及患者的長(zhǎng)期生存。對(duì)于老年或不適合接受清髓性移植的患者而言，如何選擇最優(yōu)的減低強(qiáng)度預(yù)處理方案，一直是臨床實(shí)踐中的核心問題。一項(xiàng)基于CIBMTR大型注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析為此提供了重要的循證依據(jù)。該研究系統(tǒng)比較了五種以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的常用減低強(qiáng)度預(yù)處理方案在50歲以上急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征患者中的療效差異。中位隨訪60個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，氟達(dá)拉濱聯(lián)合美法侖100 mg/m2方案展現(xiàn)出顯著的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步分析表明，這一優(yōu)勢(shì)主要源于其顯著更低的復(fù)發(fā)率。盡管FM100方案在移植后早期的治療相關(guān)死亡率略高于其他方案，但這種差異在移植后6個(gè)月時(shí)已不再顯著。這一發(fā)現(xiàn)提示，F(xiàn)M100方案通過更強(qiáng)效的疾病控制能力，為老年患者帶來了凈生存獲益，從而確立了其在同類方案中的優(yōu)勢(shì)地位。

然而，并非所有強(qiáng)化方案的探索都能轉(zhuǎn)化為生存收益。英國(guó)前瞻性隨機(jī)Ⅲ期COSI試驗(yàn)探討了在氟達(dá)拉濱/白消安基礎(chǔ)上添加塞替派對(duì)AML/MDS患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，無論是在清髓預(yù)處理還是減低強(qiáng)度預(yù)處理的背景下，添加塞替派雖然能夠降低原發(fā)病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但由于增加了治療相關(guān)死亡率，并未能顯著提高患者的總生存率。值得注意的是，在微小殘留病灶陽(yáng)性的亞組分析中，研究者觀察到一定程度的無病生存獲益。該研究提示，塞替派聯(lián)合白消安的預(yù)處理方案確實(shí)增強(qiáng)了對(duì)原發(fā)病的治療效果，但如何有效控制新方案帶來的組織相關(guān)毒性、降低治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，將是進(jìn)一步改善患者生存預(yù)后的關(guān)鍵所在。

預(yù)處理方案的精準(zhǔn)化更進(jìn)一步體現(xiàn)在基于藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體化用藥探索上。一項(xiàng)研究通過建立氟達(dá)拉濱的藥代動(dòng)力學(xué)模型發(fā)現(xiàn)，達(dá)到特定目標(biāo)血藥濃度暴露水平的患者，其移植后復(fù)發(fā)率顯著更低，無病生存率顯著更高。這一發(fā)現(xiàn)為未來實(shí)現(xiàn)基于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的“劑量個(gè)體化”，而非傳統(tǒng)基于體重或體表面積的“標(biāo)準(zhǔn)化給藥”，以優(yōu)化療效并減少毒性提供了科學(xué)方向。這意味著，通過精準(zhǔn)調(diào)控藥物暴露水平，臨床醫(yī)生有望為每位患者量身定制最優(yōu)的預(yù)處理方案，從而實(shí)現(xiàn)療效與毒性的最佳平衡。

移植物抗宿主病（GVHD）防治

新藥突破與細(xì)胞治療新策略

GVHD是影響移植成功與患者生活質(zhì)量的主要障礙之一。2025 ASH在急性GVHD的一線治療和慢性GVHD的細(xì)胞治療方面均有重要突破。在急性GVHD方面，Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照EQUATOR研究公布了其陽(yáng)性結(jié)果。該研究評(píng)估了新型抗CD6單克隆抗體Itolizumab聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為急性GVHD一線治療的療效與安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合激素相比，Itolizumab聯(lián)合治療組在第99天的完全緩解率和總緩解率顯著更高，且耐受性良好，未增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)。這一研究為急性GVHD的初始治療提供了首個(gè)具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的靶向聯(lián)合方案，有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。這一突破的意義在于，它突破了數(shù)十年來急性GVHD一線治療依賴大劑量激素的局限，為臨床提供了更為精準(zhǔn)、高效的干預(yù)手段。

在慢性GVHD的治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療展現(xiàn)出巨大潛力。一項(xiàng)首次人體試驗(yàn)探索了同種異體CD6-CAR調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法的安全性與初步療效。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞本身具有免疫抑制功能，通過嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)靶向CD6分子，而CD6在效應(yīng)T細(xì)胞上高表達(dá)，這一設(shè)計(jì)能夠?qū)⒄{(diào)節(jié)性T細(xì)胞特異性導(dǎo)向GVHD的炎癥部位，實(shí)現(xiàn)局部免疫抑制而不影響全身免疫功能。早期數(shù)據(jù)顯示，該療法安全可行，且在部分難治性慢性GVHD患者中觀察到癥狀緩解的跡象。這些患者此前對(duì)多種傳統(tǒng)治療均無應(yīng)答，而在接受CD6-CAR調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療后，口腔黏膜病變、皮膚硬化、干燥綜合征等癥狀得到明顯改善。這一突破性進(jìn)展為慢性GVHD這一長(zhǎng)期困擾臨床的難題帶來了全新的治療思路，也為細(xì)胞療法在自身免疫病和移植并發(fā)癥領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新方向。

CAR-T與移植的序貫整合

攻克難治復(fù)發(fā)疾病的協(xié)同之道

CAR-T療法與造血干細(xì)胞移植如何最佳組合，以發(fā)揮協(xié)同作用，是目前血液學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)為此提供了重要的實(shí)踐洞見。一項(xiàng)研究分析了在接受brexucabtagene autoleucel成功治療的復(fù)發(fā)/難治性費(fèi)城染色體陰性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，聯(lián)合或不聯(lián)合異基因移植的長(zhǎng)期結(jié)局。結(jié)果顯示，無論是在CAR-T治療前還是在CAR-T治療后進(jìn)行移植，都能為患者帶來顯著的無復(fù)發(fā)生存獲益。這一發(fā)現(xiàn)支持了在CAR-T誘導(dǎo)深度緩解后，采用移植作為鞏固治療策略，以追求長(zhǎng)期治愈的治療路徑，尤其適用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。這種序貫整合策略的邏輯在于，CAR-T療法能夠快速清除大量腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)深度緩解，而后續(xù)的造血干細(xì)胞移植則能夠重建正常的造血與免疫系統(tǒng)，清除殘留的微小病灶，從而最大程度降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

此外，CAR-T在更難治的T細(xì)胞腫瘤中也取得了里程碑式進(jìn)展。一項(xiàng)針對(duì)30例復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤的研究顯示，靶向CD7的CAR-T療法取得了100%的完全緩解率，且骨髓MRD陰性率高達(dá)91.7%。這一驚人療效突破了傳統(tǒng)療法及現(xiàn)有靶點(diǎn)CAR-T的瓶頸，為這類預(yù)后極差的疾病帶來了革命性希望。中樞神經(jīng)系統(tǒng)T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤因其解剖位置特殊、腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)、傳統(tǒng)化療藥物難以透過血腦屏障等原因，長(zhǎng)期以來缺乏有效治療手段。而CD7 CAR-T療法通過其強(qiáng)大的靶向殺傷能力，不僅成功清除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還實(shí)現(xiàn)了骨髓的深度緩解，為這類患者開辟了全新的治療前景。這一突破性進(jìn)展也進(jìn)一步證明了CAR-T療法與移植整合策略的廣闊前景，為未來攻克更多難治復(fù)發(fā)性血液腫瘤提供了重要啟示。

移植后監(jiān)測(cè)與維持

基于分子標(biāo)志的精準(zhǔn)干預(yù)

移植后的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)與早期干預(yù)是鞏固療效、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究表明，移植后早期通過高靈敏度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的微小FLT3-ITD突變克隆，是預(yù)測(cè)急性髓系白血?。ˋML）患者極高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力分子標(biāo)志物。在一項(xiàng)納入數(shù)百例AML患者的研究中，移植后第30天外周血中檢測(cè)到FLT3-ITD突變的患者，其后續(xù)復(fù)發(fā)率顯著高于未檢測(cè)到的患者，且復(fù)發(fā)時(shí)間更早、預(yù)后更差。這一發(fā)現(xiàn)的重要意義在于，它不僅能夠提前識(shí)別高危復(fù)發(fā)患者，更重要的是為啟動(dòng)針對(duì)性的維持治療提供了明確的決策依據(jù)。對(duì)于檢測(cè)到微小FLT3-ITD突變克隆的患者，臨床醫(yī)生可以及時(shí)啟用FLT3抑制劑進(jìn)行維持治療，從而在疾病臨床復(fù)發(fā)前就進(jìn)行干預(yù)，實(shí)現(xiàn)了從“等待復(fù)發(fā)”到“主動(dòng)預(yù)防”的治療模式轉(zhuǎn)變。這一策略有望顯著改善高危AML患者的長(zhǎng)期生存預(yù)后。

更前沿的探索已開始嘗試根據(jù)疾病獨(dú)特的生物學(xué)特征定制預(yù)處理方案。多項(xiàng)研究提示，基于細(xì)胞遺傳學(xué)或分子圖譜的“個(gè)體化預(yù)處理方案”可能是未來的發(fā)展方向。例如，對(duì)于具有特定基因突變的患者，可以在預(yù)處理方案中加入針對(duì)該突變通路的靶向藥物，以期在最大程度清除特定腫瘤克隆的同時(shí)，減少不必要的全身毒性。這種基于疾病生物學(xué)特征的個(gè)體化預(yù)處理策略，將傳統(tǒng)的“一刀切”模式轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲饬x上的“量體裁衣”，有望進(jìn)一步提升移植療效、改善患者生活質(zhì)量。

總結(jié)與展望

綜合2025 ASH所呈現(xiàn)的移植領(lǐng)域進(jìn)展，可以清晰地勾勒出該領(lǐng)域發(fā)展的三大趨勢(shì)：精準(zhǔn)化、靶向化與整合化。預(yù)處理方案的選擇不再一味追求強(qiáng)度，而是基于患者年齡、疾病特征和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行精細(xì)化權(quán)衡，力求在最大程度清除腫瘤細(xì)胞與最小化治療相關(guān)毒性之間找到最佳平衡點(diǎn)。GVHD的管理進(jìn)入了靶向治療新時(shí)代，從急性GVHD的一線靶向聯(lián)合治療到慢性GVHD的細(xì)胞療法，干預(yù)手段更加精準(zhǔn)有效，為改善患者生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存提供了新武器。以CAR-T為代表的創(chuàng)新免疫治療，正從替代療法轉(zhuǎn)變?yōu)榕c移植緊密協(xié)同的核心手段，通過序貫整合攻克既往難以治愈的疾病，為復(fù)發(fā)難治患者帶來新的希望。

張瀟予醫(yī)生指出，未來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的深入應(yīng)用，造血干細(xì)胞移植將進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“千人千方案”。基于患者基因組學(xué)、腫瘤分子特征、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等多維度信息的個(gè)體化治療決策，將成為臨床實(shí)踐的常態(tài)。與此同時(shí)，新型靶向藥物與細(xì)胞療法的不斷涌現(xiàn)，將為移植并發(fā)癥的防治提供更多選擇。可以預(yù)見，在精準(zhǔn)化、靶向化、整合化三大趨勢(shì)的驅(qū)動(dòng)下，造血干細(xì)胞移植將為更多血液腫瘤患者帶來長(zhǎng)期生存與更高生活質(zhì)量，真正實(shí)現(xiàn)從“可移植”到“治愈”的跨越。

專家簡(jiǎn)介

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）

張瀟予醫(yī)生

醫(yī)學(xué)博士

干細(xì)胞移植中心主治醫(yī)師