2026年2月28日是第19個國際罕見病日

今年的主題是 “不止罕見

（More than you can imagine）”

目前，全球已知罕見病超過7000種，我國患者群體預(yù)估超過2000萬人。罕見病病種繁多、危害嚴(yán)重，70%在兒童期起病，80%與遺傳相關(guān)，由遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致，有可能遺傳自父母，也有可能是新發(fā)，任何家庭都可能面臨生育罕見病患兒的風(fēng)險?；颊咂骄枰?至7年才能確診，目前僅不到10%的罕見病有有效藥物治療，防治形勢十分嚴(yán)峻。開展孕前篩查、產(chǎn)前診斷，是預(yù)防罕見病的有效措施。

不止罕見

每個生命都是獨(dú)一無二的奇跡；

不止罕見

讓醫(yī)學(xué)的每一次進(jìn)步，都化作家庭的一份安心。

【罕見病例分享】-用多學(xué)科的燈火，照亮基因的迷途

30歲的晴晴（化名），在求子路上走了四年。

四年前第一次懷孕，超聲發(fā)現(xiàn)胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形：雙足內(nèi)翻、心臟偏大、腎臟異?！t(yī)生懷疑染色體問題，先后做了羊水核型和染色體微陣列分析，結(jié)果卻都顯示“未見異常”。最終孩子沒能保住，引產(chǎn)后只發(fā)現(xiàn)一個重要線索：胎兒存在貧血。但貧血只是現(xiàn)象，不是病因。晴晴和丈夫又做了單基因病攜帶者篩查，結(jié)果依然是“未見異?！薄谐Ｒ?guī)檢查都做了，卻找不到任何答案。

2024年，晴晴再次懷孕。孕23周，超聲屏幕上再次出現(xiàn)似曾相識的畫面：胎兒水腫、心臟發(fā)育異常、腎臟異常（見下圖）。相似的異常，重復(fù)出現(xiàn)——這幾乎不可能是偶然。醫(yī)生判斷極有可能是單基因病，常規(guī)檢查查不出，需要對基因序列本身做“逐字排查”。這一次，醫(yī)生建議做家系全外顯子組檢測（WES），對比父母和胎兒的基因序列，尋找致病位點(diǎn)。

圖一：孕23周，胎兒皮膚水腫，心包積液，心臟增大，腹腔積液，后顱窩池增寬，雙腎偏小，四肢長骨小于孕周

圖二：復(fù)查超聲新增表型：右眼白內(nèi)障、巨舌、心肌肥厚、羊水偏少

結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個可疑基因：ALG8，相關(guān)疾病為“先天性糖基化障礙（CDG）”，出生后個體會表現(xiàn)為凝血異常、肝腎功能異常等多種問題。父親攜帶一個點(diǎn)變異，母親攜帶一段基因缺失。但問題來了：根據(jù)現(xiàn)有遺傳學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)前胎兒并不明朗的臨床表型，父親的變異位點(diǎn)評級只是“意義不明”——它可能致病，也可能只是個無害的過路人。為了確認(rèn)，醫(yī)生建議加做臍帶血檢查。結(jié)果顯示胎兒存在貧血、凝血異常、肝腎功能異?！@一系列表現(xiàn)恰恰與ALG8基因相關(guān)疾病高度吻合。新增的表型證據(jù)，讓父親的變異評級從“意義不明”更新為“疑似致病”。真相終于清晰：這是一種極其罕見的單基因病，解釋了胎兒所有異常。

面對診斷結(jié)果，晴晴夫婦不得不再次做出艱難決定。但這一次，他們帶走的不只是遺憾，還有一份清晰的“生育地圖”：由于雙方都攜帶CDG相關(guān)基因變異，再生育時可以選擇胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（三代試管嬰兒），或在自然懷孕后針對ALG8基因進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

這個歷時四年的病例告訴我們，罕見病診療從來不是單一技術(shù)的“獨(dú)角戲”，而是一場多學(xué)科聯(lián)手的“接力賽”。超聲影像最先發(fā)現(xiàn)異常，染色體技術(shù)排除了常見原因，全外顯子組檢測深入基因序列鎖定嫌疑，臍血指標(biāo)最終補(bǔ)上關(guān)鍵證據(jù)——每一步都像偵探破案，在有限線索中抽絲剝繭，選擇最合適的“偵察手段”。而在這個過程中，遺傳咨詢醫(yī)生、超聲科醫(yī)生、病理科醫(yī)生、生物信息學(xué)專家的通力協(xié)作，才讓一個罕見病因最終水落石出。

【不止罕見，不止追問，不止探索】

正是基于這樣的理念——了解技術(shù)的邊界，理解檢測的流程，在最合適的時機(jī)，為罕見病家庭選擇最正確的“破案路徑”——醫(yī)學(xué)遺傳中心走過了四十余年的探索之路。

本中心從1981年起開展遺傳病的診斷，經(jīng)過多年發(fā)展建設(shè)，具備多種檢測染色體病、基因組病、單基因遺傳病、線粒體遺傳病、基因組印記疾病等的技術(shù)平臺，已成熟開展染色體核型分析顯帶技術(shù)、熒光原位雜交（FISH）、定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)（QF-PCR）、染色體微陣列分析（CMA）技術(shù)、基于下一代測序技術(shù)的基因組拷貝數(shù)變異測序（CNV-seq）技術(shù)、高通量測序（NGS）、Sanger測序技術(shù)、多重連接依賴探針擴(kuò)增（MLPA）、多重缺口-聚合酶鏈反應(yīng)法（Gap-PCR）和聚合酶鏈反應(yīng)-反向斑點(diǎn)雜交法（PCR-RDB）等多種細(xì)胞遺傳和分子遺傳檢測技術(shù)，同時具備強(qiáng)大的生物信息團(tuán)隊(duì)，能夠?qū)Ω咄繙y序數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘。

近年來，中心更進(jìn)一步，開發(fā)了針對意義不明基因變異的多組學(xué)功能驗(yàn)證平臺——當(dāng)常規(guī)檢測止步于“意義不明”時，平臺可通過轉(zhuǎn)錄組、代謝組等多維度數(shù)據(jù)，為變異致病性判讀提供關(guān)鍵證據(jù)，全面夯實(shí)精準(zhǔn)檢測能力。

技術(shù)名稱

檢測范圍

染色體病細(xì)胞遺傳檢測技術(shù)

染色體核型分析

染色體數(shù)目異常、染色體大片段結(jié)構(gòu)異常

熒光原位雜交（FISH）技術(shù)

染色體隱匿結(jié)構(gòu)異常、染色體嵌合

熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（QF-PCR）技術(shù)

快速診斷出目標(biāo)染色體（21、18、13、X和Y共五種染色體）的非整倍體異常

基因組病分子遺傳檢測技術(shù)

染色體微陣列分析（CMA）/基因組拷貝數(shù)變異測序技術(shù)（CNV-seq）

染色體微缺失/微重復(fù)綜合征、染色體數(shù)目異常

單基因病測序分子遺傳檢測技術(shù)

PCR技術(shù)

地中海貧血、遺傳性耳聾、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、DMD/BMD、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、苯丙酮尿癥、軟骨發(fā)育不全、多囊腎病、結(jié)節(jié)性硬化癥、神經(jīng)纖維瘤等多種罕見單基因遺傳病。

Sanger測序

作為核酸序列檢測分析的金標(biāo)準(zhǔn)，在臨床基因診斷中主要用于點(diǎn)變異和小的缺失插入變異（SNV）檢測

高通量測序技術(shù)（NGS）

單基因病診斷、新致病基因發(fā)現(xiàn)

多重連接依賴探針擴(kuò)增（MLPA）

用于檢測基因的?拷貝數(shù)變異（如DMD/BMD、脊髓性肌萎縮癥），以及甲基化異常（如普拉德-威利綜合征(PWS)/天使綜合征(AS)）

三代測序技術(shù)

適用于復(fù)雜單基因病的篩診（如：腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、脆性X綜合征（FXS）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）和地中海貧血）

功能驗(yàn)證技術(shù)

轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）

判斷變異是否影響RNA剪接或表達(dá)水平、尋找等位基因特異性表達(dá)

多組學(xué)功能驗(yàn)證

復(fù)雜罕見病、新基因功能研究

嵌合體、甲基化異常、單親二體、線粒體基因變異、動態(tài)變異等導(dǎo)致的遺傳性疾病檢測技術(shù)

【罕見，不止于看見，更在于阻斷】

隨著技術(shù)體系和服務(wù)能力的不斷提升，越來越多罕見病得以精準(zhǔn)診斷。而對于更廣大的育齡人群而言，攜帶者篩查、產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷等預(yù)防措施，正是阻斷罕見病代際傳遞的關(guān)鍵防線。

三級預(yù)防

1

一級預(yù)防：孕前/孕早期——防患于未然

針對健康育齡人群，通過攜帶者篩查識別隱性遺傳病的致病變異。若夫婦雙方均為同一基因攜帶者，可通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（三代試管嬰兒）篩選健康胚胎。對于有家族史或不良孕產(chǎn)史的夫婦，接受專業(yè)的遺傳咨詢服務(wù)，評估再發(fā)風(fēng)險。

2

二級預(yù)防：產(chǎn)前——守好關(guān)鍵防線

通過產(chǎn)前篩查（超聲、血清學(xué)篩查、NIPT等）進(jìn)行初步篩查。對于高風(fēng)險人群，行產(chǎn)前診斷，選擇CMA、WES等技術(shù)，對胎兒進(jìn)行精準(zhǔn)檢測。一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重遺傳病，可為家庭提供充分的知情選擇和生育指導(dǎo)。

3

三級預(yù)防：新生兒/兒童期——早診早治，改善預(yù)后

對已出生的患兒，通過新生兒疾病篩查實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和干預(yù)，最大程度改善患兒生活質(zhì)量。同時，明確診斷后可為家庭提供遺傳咨詢和再生育指導(dǎo)，避免同一疾病的再次發(fā)生。

罕見病診療之路，從來不是一個人、一個學(xué)科、一項(xiàng)技術(shù)的孤軍奮戰(zhàn)。它是多技術(shù)的聯(lián)合，是多學(xué)科的協(xié)作，是臨床與實(shí)驗(yàn)室的對話，是醫(yī)者與患者并肩的探索。

為了讓這份探索之路少一些迷茫，多一些篤定，我們持續(xù)優(yōu)化服務(wù)流程，構(gòu)建起覆蓋全生命周期的支持網(wǎng)絡(luò)：從提供精準(zhǔn)診斷的遺傳病專科診療門診，到覆蓋孕產(chǎn)全程的胎兒醫(yī)學(xué)-全生命周期門診；從打破地域壁壘的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院與異地聯(lián)合門診，到為無數(shù)家庭點(diǎn)燃最初希望的產(chǎn)前診斷門診——每一個窗口的背后，都是一支多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在嚴(yán)陣以待。

不止罕見，不止追問，不止探索——從診斷到預(yù)防，從技術(shù)到服務(wù)，這是我們對每一個罕見病家庭的承諾，也是我們不斷前行的方向。

撰稿：倫妙栩 主管技師、丁紅珂 副主任技師

排版：倫妙栩 主管技師

編輯：王東梅 副主任技師

審核：張彥 主任技師/醫(yī)師