*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

一個(gè)新世界的大門被打開了。

今天，由電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭慧領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表一篇重磅研究論文[1]。

他們首次發(fā)現(xiàn)，糖酵解終產(chǎn)物丙酮酸，竟會(huì)參與蛋白質(zhì)的翻譯后修飾——蛋白質(zhì)丙酮酸化。

簡單來說，在高血糖環(huán)境下，過量的丙酮酸會(huì)導(dǎo)致STAT1蛋白發(fā)生丙酮酸化，阻斷STAT1與STAT2的結(jié)合，進(jìn)而抑制1型干擾素信號通路，削弱人體的抗病毒免疫能力。

這個(gè)研究不僅發(fā)現(xiàn)了丙酮酸的非代謝功能（一種全新的蛋白翻譯后修飾方式誕生），還解釋了糖尿病患者為何更容易感染病毒，為開發(fā)針對高血糖相關(guān)免疫缺陷的新型藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。

這篇論文的第一作者是電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院的左宜波。

眾所周知，高血糖是流感和新冠的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

然而，高血糖是否以及如何影響抗病毒免疫仍不清楚。

為了了解葡萄糖代謝如何影響1型干擾素（IFN-I）免疫信號通路，鄭慧團(tuán)隊(duì)分析了低糖和高糖培養(yǎng)條件下干擾素誘導(dǎo)性基因（ISGs）的表達(dá)差異。

他們發(fā)現(xiàn)高糖誘導(dǎo)了糖酵解激活，還與IFN-I信號通路激活呈負(fù)相關(guān)。也就是說，糖酵解可能參與了高葡萄糖介導(dǎo)的IFN-I信號通路激活的抑制。

在后續(xù)的深入分析中，鄭慧團(tuán)隊(duì)注意到，雖然高葡萄糖水平上調(diào)了乳酸和丙酮酸的水平，但是只有丙酮酸能夠以劑量依賴的方式顯著下調(diào)ISG表達(dá)，提示丙酮酸具有IFN-I免疫信號通路抑制劑的生物學(xué)功能。

為了搞清楚丙酮酸如何發(fā)揮IFN-I免疫信號抑制作用，鄭慧團(tuán)隊(duì)給丙酮酸做了標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)它可以與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（STAT1）結(jié)合，但不影響STAT1的磷酸化、泛素化和乙?；?。

那丙酮酸到底對STAT1做了什么呢？

這個(gè)時(shí)候，鄭慧團(tuán)隊(duì)成員想到了糖酵解另一種代謝產(chǎn)物乳酸。早在2019年，[2]。

那么丙酮酸是否也能通過蛋白質(zhì)翻譯后修飾影響蛋白質(zhì)的功能呢？

無人知曉。

借助于高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）分析，他們發(fā)現(xiàn)STAT1蛋白的第201位賴氨酸確實(shí)發(fā)生了丙酮酸化。而且，隨著培養(yǎng)基中葡萄糖水平從5mM提升到10mM，STAT1蛋白第201位賴氨酸的丙酮酸化水平從1%提升到了30%。

值得注意的是，蛋白丙酮酸化并不只發(fā)生在STAT1蛋白上，許多其他蛋白質(zhì)也可能發(fā)生丙酮酸化修飾。這說明，蛋白質(zhì)丙酮酸化是一種普遍存在的翻譯后修飾，可能參與多種生理和病理機(jī)制的調(diào)控。

后續(xù)的機(jī)制探索結(jié)果表明，高糖條件會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞糖酵解通路的異?；钴S，導(dǎo)致糖酵解終產(chǎn)物丙酮酸在細(xì)胞內(nèi)大量積累；在丙酮酸激酶M2（PKM2）的幫助下，丙酮酰基共價(jià)結(jié)合到關(guān)鍵免疫蛋白STAT1的第201位賴氨酸上；發(fā)生丙酮酸化修飾的STAT1會(huì)產(chǎn)生空間位阻，從而阻止STAT1與STAT2蛋白結(jié)合形成異二聚體；STAT1-STAT2形成受阻，會(huì)導(dǎo)致干擾素信號無法正常傳遞到細(xì)胞核，導(dǎo)致大量ISGs的表達(dá)被下調(diào)，抗病毒免疫也就因此被削弱。

基于小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)給予丙酮酸可促進(jìn)STAT1第201位賴氨酸的丙酮酸化，抑制小鼠感染水皰性口炎病毒或仙臺病毒后的干擾素刺激基因表達(dá)，并加重感染。

為了了解上述機(jī)制是否存在于人體內(nèi)，鄭慧團(tuán)隊(duì)收集了血糖水平低于6.1mmol/L（正常血糖組）或高于10mmol/L（高血糖組）受試者的血漿和外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）。

他們發(fā)現(xiàn)，高血糖組血清丙酮酸和PBMC內(nèi)丙酮酸水平均顯著高于正常血糖組。與此相一致的是，與正常血糖組相比，高血糖組PBMC的STAT1第201位賴氨酸丙酮酸化增強(qiáng)，STAT1-STAT2相互作用減弱。

此外，受試者的血清丙酮酸水平和PBMC細(xì)胞內(nèi)丙酮酸水平均與PBMC中ISG的表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)；當(dāng)用病毒攻擊PBMC時(shí)，與正常血糖組相比，高血糖組的ISG表達(dá)水平和細(xì)胞抗病毒反應(yīng)均減弱。

也就是說，高血糖會(huì)促進(jìn)STAT1第201位賴氨酸的丙酮酸化，從而減弱人體的IFN-I抗病毒免疫反應(yīng)。不過，值得注意的是，他們還觀察到餐后1小時(shí)STAT1第201位賴氨酸丙酮酸化修飾并未顯著增加，表明短期高血糖刺激不會(huì)導(dǎo)致STAT1丙酮酸化水平的顯著升高。

總的來說，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭慧團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究成果，發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白翻譯后形式——丙酮酸化，這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了丙酮酸的非代謝功能，還解釋了糖尿病患者更易感染病毒的原因，為相關(guān)治療藥物的開發(fā)提供了新思路。

現(xiàn)在回看2019年發(fā)現(xiàn)的乳酸化，會(huì)發(fā)現(xiàn)它為癌癥等多種疾病的研究開辟了新方向?？梢灶A(yù)見的是，蛋白質(zhì)丙酮酸化的發(fā)現(xiàn)，不僅會(huì)加速糖尿病抗感染的研究，也會(huì)為腫瘤的研究打開一扇新大門，畢竟有氧糖酵解可是腫瘤的典型特征。

最后，歡迎大家關(guān)注我們在小宇宙上的播客欄目——藥研片語，和我們一起關(guān)注未來藥物研發(fā)的趨勢~

參考文獻(xiàn)：

[1].Zuo et al., Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023

[2].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1

本文作者丨BioTalker