題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆的主要類型，占所有癡呆病例的近70%，其病理特征是大腦中Aβ斑塊沉積和tau蛋白纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性和認(rèn)知功能衰退。

目前，抗Aβ單克隆抗體療法雖能延緩疾病進(jìn)展，但同時存在諸多局限性，包括需要頻繁、高劑量給藥，易引發(fā)淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常，且作用機(jī)制依賴于FcRγ信號通路等，這限制了其臨床應(yīng)用。因此，迫切需要開發(fā)更高效、安全的阿爾茨海默病治療手段。

2026年3月5日，美國華盛頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Science"期刊上發(fā)表了一篇題為" Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy "的研究論文。

這項(xiàng)研究首次開發(fā)出嵌合抗原受體星形膠質(zhì)細(xì)胞（CAR-A）療法，通過基因工程改造星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其靶向清除β淀粉樣蛋白，通過單次靜脈注射，即可顯著清除大腦中淀粉樣蛋白斑塊，有望成為阿爾茨海默病“一次性”治療長效方案。

在動物模型中，對于已經(jīng)形成斑塊的小鼠，一次靜脈注射可使大腦中淀粉樣斑塊減少50%；對于還未形成斑塊的小鼠，一次注射幾乎完全阻止了斑塊形成，成功阻止了病理的發(fā)生。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，借鑒了治療腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法原理，將攻擊目標(biāo)從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)向了Aβ斑塊，首次開發(fā)出嵌合抗原受體星形膠質(zhì)細(xì)胞（CAR-A）療法，以星形膠質(zhì)細(xì)胞作為改造對象，通過靜脈注射AAV病毒載體，將特定的CAR基因送入星形膠質(zhì)細(xì)胞中，使其成為CAR-星形膠質(zhì)細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)共設(shè)計了四種不依賴FcRγ信號的CAR，其中兩種表現(xiàn)最優(yōu)：Cre-Megf10（Crenezumab單抗與MEGF10吞噬域融合）和Adu-Dectin1（Aducanumab單抗與Dectin1吞噬域融合）。

在模擬阿爾茨海默病的5xFAD小鼠模型中，CAR-A不僅展現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，更具有預(yù)防作用，表明這一療法在疾病不同階段均能發(fā)揮作用。

具體來說，在已經(jīng)形成斑塊的6月齡小鼠中，單次靜脈注射，3個月后，大腦中Aβ負(fù)荷降低了50%，并顯著改善了斑塊相關(guān)的神經(jīng)元營養(yǎng)不良。在斑塊形成前進(jìn)行早期干預(yù)，2.5月齡小鼠單次給藥后，Cre-Megf10治療組的小鼠在5月齡時幾乎完全沒有形成淀粉樣斑塊，成功阻止了病理的發(fā)生。

從作用機(jī)制上來講，兩種CAR-A設(shè)計均能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并使小膠質(zhì)細(xì)胞向穩(wěn)態(tài)狀態(tài)轉(zhuǎn)變，使其從與病理相關(guān)的衰竭狀態(tài)轉(zhuǎn)向更健康的穩(wěn)態(tài)。此外，兩種CAR-A設(shè)計誘導(dǎo)了略微不同的細(xì)胞反應(yīng)：Cre-Megf10主要調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，并誘導(dǎo)出一種與代謝相關(guān)的特殊亞群；Adu-Dectin1則在促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞工作的同時，更強(qiáng)烈地激活了小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集和免疫反應(yīng)。

這意味著，這項(xiàng)技術(shù)具有高度的靈活性，未來，可根據(jù)不同的病理階段和治療目標(biāo)，設(shè)計出更優(yōu)的CAR方案。

值得注意的是，CAR-A在動物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了至少3個月的長效穩(wěn)定表達(dá)，且通過外周靜脈注射即可實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)靶向遞送，這大幅提升了臨床轉(zhuǎn)化的可行性。

CAR-A治療AD相關(guān)Aβ病理（圖：論文截圖）

研究團(tuán)隊(duì)指出，與傳統(tǒng)的單克隆抗體需要反復(fù)靜脈輸注不同，CAR-A療法是“一次性”給藥即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)表達(dá)，理論上一次給藥即可提供長期保護(hù)。

盡管病理指標(biāo)大幅好轉(zhuǎn)，但動物模型的認(rèn)知功能的恢復(fù)尚不理想，這可能與AAV載體本身的輕微影響，以及過度吞噬導(dǎo)致的突觸修剪有關(guān)。但研究團(tuán)隊(duì)表示，后續(xù)將通過優(yōu)化該療法，進(jìn)一步提升安全性和有效性。

綜上，這項(xiàng)研究為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了全新療法，首次證明了通過改造星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行CAR治療的可行性，不僅為阿爾茨海默病提供了一種潛在的“一次性”長效療法，更開辟了其他神經(jīng)退行性疾病干預(yù)的新方向。

參考文獻(xiàn)：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972

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