3月10日，浙江大學/耶魯大學研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“AGPAT3 reshapes tumor cell vulnerability to IFNγ-mediated ferroptosis and enhances immunotherapy efficacy through lipid remodeling”，本研究中，研究人員通過模型成功預測了免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應，確定了 IFN-γ 是增強腫瘤細胞鐵死亡敏感性的關(guān)鍵因素。IFN-γ 處理會激活轉(zhuǎn)錄因子 IRF1，進而上調(diào) AGPAT3 的表達，推動脂質(zhì)重塑并積累多不飽和醚磷脂。這種脂質(zhì)重塑顯著增加了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，并增強了 ICI 的療效。

多組學數(shù)據(jù)與機器學習：解鎖免疫檢查點抑制劑精準治療新潛力

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免疫檢查點抑制劑（ICIs）已逐漸成為一線治療策略，在新輔助治療和晚期治療中顯著延長了患者的生存期。然而，大多數(shù)患者在治療過程中會出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥，從而限制了其治療效果。為了實現(xiàn) ICIs 的精準治療并提高治療效果，預測模型已作為廣泛采用且有效的手段出現(xiàn)。近期研究利用組學數(shù)據(jù)和機器學習方法來識別新的生物標志物和免疫細胞標志物，從而有效預測患者對 ICIs 治療的反應。此外，機器學習還被用于預測腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和揭示腫瘤異質(zhì)性。這些進展凸顯了將多組學數(shù)據(jù)與機器學習模型相結(jié)合以探索 ICIs 反應機制和改善精準治療的潛力。

腫瘤 AGPAT3 影響 IFN-γ 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的療效

02

為了確定 AGPAT3 在 IFN-γ 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（ICI）治療中的作用，研究人員使用小鼠黑色素瘤和肺癌模型進行了體內(nèi)實驗。在肺癌和黑色素瘤模型中，單獨使用抗 PD-1 治療與對照組相比顯著縮小了腫瘤大小，而單獨使用 IFN-γ 則沒有明顯的抗腫瘤效果。然而，當與抗 PD-1 治療聯(lián)合使用時，IFN-γ 治療具有顯著的腫瘤抑制作用。但當敲低 Agpat3 時，這種增強作用并未觀察到。對腫瘤浸潤免疫細胞的流式細胞術(shù)分析顯示，IFN-γ 與抗 PD-1 聯(lián)合使用顯著增加了 CD8+ IFN-γ+ T 細胞的比例，并減少了 CD8+ TIM3+ T 細胞的數(shù)量。這些結(jié)果表明，IFN-γ 增強了免疫激活，從而改善了治療效果。此外，我們還對比了巨噬細胞的變化。與 C1 組相比，C4 和 C5 組的 M1 巨噬細胞數(shù)量顯著增多，而所有巨噬細胞群體中的 M2 巨噬細胞數(shù)量則減少。與單獨使用 IFN-γ 或抗 PD-1 抗體治療相比，IFN-γ 與抗 PD-1 抗體的聯(lián)合治療在耗盡 M2 細胞群方面表現(xiàn)出協(xié)同效應。因此，C4 組的 M1/M2 比值最高。然而，在 sh-Agpat3 組（C3）中未觀察到這些變化，這表明 IFN-γ 通過 Agpat3 介導的途徑增強抗腫瘤免疫反應和免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效。因此，只要存在 AGPAT3，IFN-γ 和 PD-1 阻斷可能通過將巨噬細胞極化向 M1 表型轉(zhuǎn)變并促進 T 細胞介導的抗腫瘤活性，從而協(xié)同重塑腫瘤浸潤免疫微環(huán)境（TIME）。研究表明觀察到的聯(lián)合治療的抗腫瘤效果不受單一給藥順序的限制。

腫瘤 AGPAT3 影響免疫檢查點抑制劑的療效

結(jié)論

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綜上，研究人員基于鐵死亡相關(guān)基因開發(fā)了一種機器學習模型來預測免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，并揭示了 IFN-γ 增強鐵死亡敏感性并提高免疫治療效果的重要機制。靶向 AGPAT3 可能成為增強鐵死亡驅(qū)動的免疫治療以應對侵襲性腫瘤的一種新的治療策略。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e013305-35

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