近日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Targeting endosomal trafficking-mediated antigen escape to resensitize myeloma to CAR-T therapy”的研究論文，本研究確立了由 RRM2 驅(qū)動的運(yùn)輸為嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法中抗原逃逸的一種新型且可靶向的機(jī)制。通過重新利用奧沙利鉑來恢復(fù) MICA/B 表面表達(dá)，研究人員提供了一種可臨床轉(zhuǎn)化的策略，該策略能特異性增強(qiáng) NKG2D CAR-T 細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤中的療效，并有可能增強(qiáng)靶向多種抗原的 CAR-T 療法的療效。這項(xiàng)工作凸顯了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸來克服細(xì)胞免疫療法耐藥性的治療潛力。

CAR-T 療法挑戰(zhàn)：聚焦細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸對靶抗原豐度及療效的影響

01

嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。然而，CAR-T 療法面臨一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)，即約 50%的患者在 1 至 2 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥，這主要是由于抗原逃逸。此外，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，許多多發(fā)性骨髓瘤患者在接受 CAR-T 治療后仍無反應(yīng)，這可能是由于抗原呈遞不足，這可能會限制治療效果。臨床前研究證實(shí)，增強(qiáng)抗原表達(dá)可以提高細(xì)胞治療的療效。一種新興的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞表面蛋白的豐度是由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸動態(tài)控制的，這一過程的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

盡管存在這種更廣泛的范式，但對抗原靶點(diǎn)的研究仍局限于轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，而細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵作用卻被忽視了。包括降解和內(nèi)吞循環(huán)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸途徑，可能對治療靶點(diǎn)在細(xì)胞表面的豐度起著決定性作用。近期的研究還強(qiáng)調(diào)了嵌合抗原受體（CAR）的內(nèi)化和循環(huán)是決定血液系統(tǒng)惡性腫瘤中 CAR-T 療法效力的關(guān)鍵因素。然而，通過調(diào)節(jié)運(yùn)輸和循環(huán)途徑來提高靶抗原豐度的治療策略尚未得到探索。

低劑量奧沙利鉑在體內(nèi)與 NKG2D CAR-T 療法具有協(xié)同作用

02

為了進(jìn)一步評估低劑量奧沙利鉑聯(lián)合 NKG2D CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤（MM）模型中的治療效果，研究人員使用了攜帶 ARP1-熒光素酶異種移植物的 NSG 小鼠，并在多發(fā)性骨髓瘤注射后每天給予低劑量奧沙利鉑（15 毫克/千克）。

在治療 1 周后采集血清，發(fā)現(xiàn)使用奧沙米特治療的小鼠體內(nèi)嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）擴(kuò)增以及細(xì)胞因子釋放（TNF-α、IFN-γ、IL-6 和穿孔素）均有所升高。流式細(xì)胞術(shù)顯示，外周血中多發(fā)性骨髓瘤（MM）的 NKG2D CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增顯著增加，且 MICA/B 豐度增強(qiáng)。此外，外周血的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，奧沙米特給藥顯著增加了 NKG2D CAR-T 細(xì)胞的比例，降低了 CD4+ 和 CD8+ NKG2D CAR-T 細(xì)胞中的耗竭標(biāo)志物（包括 PD-1）。此外，通過檢測 CD69 的平均熒光強(qiáng)度（MFI），發(fā)現(xiàn)奧沙米特處理的 NKG2D CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的效應(yīng)功能。對骨髓和脾臟切片進(jìn)行免疫組化分析顯示，與單獨(dú)使用 NKG2D CAR-T 細(xì)胞治療的小鼠相比，使用奧沙利鉑和 NKG2D CAR-T 細(xì)胞治療的小鼠體內(nèi) CD138+ 多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)表明，奧沙利鉑在體內(nèi)增強(qiáng)了 NKG2D CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤效力和適應(yīng)性，為多發(fā)性骨髓瘤提供了一種有前景的治療策略。

低劑量奧沙利鉑介導(dǎo)的體內(nèi)抗腫瘤療效增強(qiáng)的驗(yàn)證

結(jié)論

03

總體而言，通過確立 RRM2-TBC1D15-RAB7A 軸作為具有臨床應(yīng)用價值的靶點(diǎn)，研究人員開創(chuàng)了一種基于 RRM2 的運(yùn)輸策略以增強(qiáng)細(xì)胞療法的效果，將奧沙米特定位為一種聯(lián)合用藥，以克服抗原逃逸并提高多發(fā)性骨髓瘤中 CAR-T 療法的療效。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014040

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