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Nature Reviews Bioengineering

RNA分子本身具有強負電荷、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且易被降解等特性，使其難以直接進入細胞。LNP遞送體系則能夠通過包封RNA分子、促進細胞攝取并幫助其完成內(nèi)體逃逸，從而實現(xiàn)有效表達或基因調(diào)控。因此，LNP已經(jīng)成為當前重要的非病毒RNA遞送平臺之一，并被應(yīng)用于多種已上市藥物和疫苗中。

例如，全球首個siRNA藥物Onpattro（patisiran）便采用LNP遞送系統(tǒng)，而COVID-19 mRNA疫苗的大規(guī)模成功應(yīng)用，也進一步驗證了這一技術(shù)路線在臨床和產(chǎn)業(yè)層面的可行性。

從某種意義上說，RNA療法的快速發(fā)展，不僅是分子生物學(xué)與合成技術(shù)的突破，也是一場關(guān)于遞送系統(tǒng)工程化設(shè)計的持續(xù)創(chuàng)新。

從脂質(zhì)體到LNP：遞送技術(shù)半個多世紀的發(fā)展

脂質(zhì)遞送系統(tǒng)的研究歷史可以追溯到上世紀60年代。1964年，研究人員通過透射電子顯微鏡觀察到脂質(zhì)體（liposome）結(jié)構(gòu)，這種由脂質(zhì)雙層包裹形成的納米囊泡隨后被廣泛研究用于藥物遞送。

在20世紀70年代，脂質(zhì)體開始被探索用于蛋白和小分子藥物遞送。1995年，美國FDA批準了首個脂質(zhì)體藥物Doxil，這是阿霉素的脂質(zhì)體制劑，能夠通過改變藥物在體內(nèi)的分布來降低毒性并提高療效。

然而，當核酸藥物逐漸成為研究熱點后，傳統(tǒng)脂質(zhì)體系統(tǒng)面臨新的挑戰(zhàn)。RNA分子體積更大、帶有強負電荷且構(gòu)象復(fù)雜，使得其在體內(nèi)遞送更加困難。

為解決這一問題，研究人員逐漸開發(fā)出新的脂質(zhì)納米顆粒體系。通過引入可電離脂質(zhì)（ionizable lipids），成功降低了早期陽離子脂質(zhì)帶來的毒性問題，同時保留了與核酸結(jié)合的能力。這一策略逐漸發(fā)展為今天廣泛使用的LNP體系。隨著材料化學(xué)、納米技術(shù)和制劑工程的進步，LNP逐步成為RNA藥物遞送的主流平臺，并推動了一系列創(chuàng)新療法進入臨床與市場。

LNP為什么能夠高效遞送RNA？

脂質(zhì)納米顆粒是由多種脂質(zhì)分子共同構(gòu)建的復(fù)雜納米結(jié)構(gòu)。綜述指出，目前大多數(shù)LNP體系通常包含四類關(guān)鍵脂質(zhì)組分：

第一類是可電離脂質(zhì)。這類脂質(zhì)是LNP中最關(guān)鍵的成分之一。在制備過程中，它們在酸性條件下帶正電，從而與帶負電荷的RNA分子形成穩(wěn)定復(fù)合物；而在生理條件下又趨于中性，從而降低毒性。當進入內(nèi)體環(huán)境時，其電荷再次變化，有助于促進內(nèi)體膜破裂并釋放RNA。

第二類是膽固醇（cholesterol）。膽固醇在LNP中主要起到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定作用，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)分子之間的排列，提高納米顆粒的機械穩(wěn)定性和在體內(nèi)的存留時間。

第三類是輔助脂質(zhì)（helper lipids）。輔助脂質(zhì)通常為磷脂類分子，它們能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)層的分子排列，并在內(nèi)體環(huán)境中促進膜融合，從而提高RNA釋放效率。

第四類是聚乙二醇化脂質(zhì)（PEG-lipids）。PEG修飾能夠形成一層水化外殼，減少血液中蛋白質(zhì)吸附并延長循環(huán)時間，同時幫助控制納米顆粒的大小。

▲脂質(zhì)納米顆粒的關(guān)鍵脂質(zhì)成份（圖片來源：參考資料[1]）

這些組分通過不同的比例和結(jié)構(gòu)組合形成穩(wěn)定的納米顆粒結(jié)構(gòu)，使RNA能夠在體內(nèi)保持穩(wěn)定，并最終進入細胞發(fā)揮作用。

值得注意的是，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)、比例以及配方條件的變化都會顯著影響遞送效率。因此，LNP體系的開發(fā)本質(zhì)上是一項高度依賴材料設(shè)計和系統(tǒng)優(yōu)化的工程。

RNA遞送仍面臨的重要挑戰(zhàn)

盡管LNP技術(shù)已經(jīng)取得顯著進展，但RNA藥物遞送仍然面臨多方面挑戰(zhàn)。

首先是組織靶向性問題。目前許多LNP體系在體內(nèi)主要富集于肝臟，這使得RNA療法在其他組織中的遞送仍然存在困難。

其次是免疫反應(yīng)問題。某些脂質(zhì)成分或PEG修飾可能引發(fā)免疫反應(yīng)，從而影響藥物安全性或重復(fù)給藥效果。

此外，穩(wěn)定性和儲存條件也是重要挑戰(zhàn)。例如，部分mRNA疫苗在早期需要極低溫儲存，增加了物流和供應(yīng)鏈成本。

綜述指出，未來RNA遞送技術(shù)的重要研究方向之一，是通過新的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計、材料組合和制劑策略來改善組織靶向性、降低免疫反應(yīng)并提高體系穩(wěn)定性。因此，從脂質(zhì)材料創(chuàng)新到納米體系設(shè)計，RNA遞送技術(shù)的研發(fā)正在向更加系統(tǒng)化和工程化的方向發(fā)展。

一體化平臺助力LNP研發(fā)和生產(chǎn)

在脂質(zhì)體和LNP遞送體系快速發(fā)展的背景下，脂質(zhì)材料的研發(fā)與合成能力正成為RNA藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)。藥明康德旗下合全藥業(yè)（WuXi STA）的脂質(zhì)納米顆粒平臺旨在幫助客戶項目從研發(fā)階段快速推進到臨床和商業(yè)化生產(chǎn)階段。

平臺的LNP研發(fā)實驗室配備了多通道微混合系統(tǒng)、不同規(guī)模的切向流過濾（TFF）系統(tǒng)、無菌過濾系統(tǒng)和分析設(shè)備。同時還配備其它混合技術(shù)與設(shè)備，例如MIVM、微流體、精密納米系統(tǒng)和LNP擠出系統(tǒng)。研發(fā)實驗室可進行LNP可行性研究、制劑開發(fā)和工藝開發(fā)。

平臺的LNP生產(chǎn)車間為模塊化設(shè)計，將多通道芯片、微混合系統(tǒng)和復(fù)雜的制備系統(tǒng)整合到一個以多通道微混合器為核心的LNP生產(chǎn)平臺中，在藥物載量、脂質(zhì)體粒徑控制和包封效率方面有顯著的優(yōu)勢。此外，模塊化設(shè)計提供了更高的靈活性，使該平臺能夠支持各種生產(chǎn)規(guī)模，每批可達10-50升。

值得一提的是，合全藥業(yè)也可以提供寡核苷酸和特定功能性脂質(zhì)（如可電離脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)）的合成和生產(chǎn)服務(wù)。該平臺提供端到端服務(wù)，包含原料藥、制劑和分析支持的一體化CMC開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。

結(jié)語

Nature Reviews Bioengineering

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德將持續(xù)通過獨特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，將更多科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為造福全球病患的突破性療法。

參考資料：

[1] Arral & Whitehead. (2026). Design principles of lipid nanoparticles for RNA delivery. Nature Reviews Bioengineering, https://doi.org/10.1038/s44222-026-00401-1

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