近年來，癡呆癥的發(fā)病率持續(xù)上升，其中，作為最常見的癡呆類型，阿爾茨海默病的主要表現(xiàn)為記憶減退和認知功能下降，其病理進程往往從淀粉樣β蛋白（Aβ）的異常積累開始。

Aβ在腦組織中逐漸聚集、形成斑塊，隨后誘發(fā)一系列神經(jīng)病理變化，包括tau蛋白異常、神經(jīng)元損傷以及腦組織萎縮等，最終導致認知功能的持續(xù)衰退。

近年來，針對Aβ的免疫療法成為延緩疾病進展的重要研究方向。例如，抗Aβ單克隆抗體療法通過促進Aβ清除，在一定程度上能夠減緩疾病進程。不過，這類療法通常需要較高劑量并反復給藥，治療窗口相對較窄。因此，尋找新的治療策略仍然是神經(jīng)退行性疾病研究的重要課題。

在近期的《科學》期刊中，來自圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的研究團隊提出了一種新的細胞免疫治療思路。研究人員通過工程化改造腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞，使其能夠主動識別并吞噬Aβ，從而幫助清除大腦中的致病蛋白。

在大腦中，除神經(jīng)元之外，還有多種重要的支持細胞，其中就包括小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)的主要免疫細胞，負責清除代謝廢物和異常蛋白。然而在神經(jīng)退行性疾病中，大量異常積累的蛋白可能使這些細胞的清除能力下降，甚至出現(xiàn)功能失調(diào)。

為了給小膠質(zhì)細胞“解壓”，研究團隊將注意力轉(zhuǎn)向另一類大腦中的膠質(zhì)細胞——星形膠質(zhì)細胞。在正常情況下，這類細胞主要參與維持神經(jīng)環(huán)境穩(wěn)定和支持神經(jīng)元功能。研究人員嘗試通過基因工程手段賦予它們新的能力，使其能夠主動識別并吞噬Aβ。

這一策略借鑒了近年來在腫瘤治療中取得突破的CAR?T細胞療法理念。CAR（嵌合抗原受體）是一種人工設計的受體結(jié)構(gòu)，可以讓細胞識別特定分子靶點。在本研究中，科學家將識別Aβ的抗體片段與吞噬受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，構(gòu)建出新的CAR系統(tǒng)，并將其導入星形膠質(zhì)細胞，使這些細胞能夠識別并吞噬Aβ聚集體。研究人員將這種工程化細胞稱為CAR-A（CAR-astrocytes，即CAR-星形膠質(zhì)細胞）。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了將這一系統(tǒng)導入大腦，研究團隊利用一種腺相關病毒載體，將編碼CAR的基因遞送至小鼠體內(nèi)，從而在腦內(nèi)廣泛表達CAR-A。隨后，研究人員在細胞實驗和小鼠模型中對這一策略進行了驗證。

在體外實驗中，表達CAR的星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出更強的吞噬能力，能夠有效攝取并降解Aβ42寡聚體。研究團隊隨后在阿爾茨海默病小鼠模型中進一步評估其效果。該模型攜帶與人類疾病風險相關的基因突變，通常會在約6月齡時在大腦中形成大量Aβ斑塊。

研究人員分別在兩種情況下進行干預：一種是在斑塊尚未形成時對年輕小鼠進行干預，另一種是在斑塊已經(jīng)大量存在時對較年長的小鼠進行治療。3個月后，研究團隊對小鼠大腦進行了分析。

結(jié)果顯示，在疾病早期接受CAR-A治療的小鼠幾乎沒有出現(xiàn)Aβ斑塊積累。而在已經(jīng)形成大量斑塊的小鼠中，單次CAR-A給藥后，大腦中的Aβ負荷也顯著下降，與對照組相比減少約50%。

進一步的分析顯示，CAR-A的作用不僅體現(xiàn)在直接清除Aβ，還會改變腦內(nèi)膠質(zhì)細胞的狀態(tài)：工程化星形膠質(zhì)細胞能夠誘導一種與疾病相關的細胞狀態(tài)，同時使小膠質(zhì)細胞趨向更加穩(wěn)定的功能狀態(tài)，并減少其疲勞相關特征。

圖片來源：123RF

研究人員指出，與需要反復輸注的抗體藥物相比，這種基于CAR-A的策略具有潛在的持久性優(yōu)勢。由于CAR系統(tǒng)在細胞內(nèi)持續(xù)表達，理論上可能減少反復給藥的需求。實驗結(jié)果也顯示，在小鼠模型中，單次給藥即可產(chǎn)生持續(xù)數(shù)月的效果。

不過，研究團隊也強調(diào)，這項工作仍處于概念驗證階段。未來研究需要進一步優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)設計，以在提高清除效率的同時避免對正常腦功能產(chǎn)生不良影響。此外，還需要評估該策略在更長時間尺度上的安全性以及在不同疾病階段中的作用。

值得注意的是，研究人員還提出，這一CAR工程平臺具有可擴展性。如果將CAR的識別部分調(diào)整為識別腦腫瘤細胞表面的特定分子標志，工程化星形膠質(zhì)細胞可能不僅能夠清除蛋白沉積，還可能直接攻擊腫瘤細胞，從而為更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的治療思路。

參考資料：

[1] Chen et al., Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy,

Science

[2] Enhanced brain cells clear away dementia-related proteins. Retrieved on Mar. 6th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1118371

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