撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

一個生命在母親體內(nèi)快速生長，每天細胞分裂、器官形成，需要巨大的能量和物質(zhì)供應(yīng)。而實際上，胎兒生活在比母親血糖水平更低的環(huán)境中，這種生理適應(yīng)，有助于葡萄糖通過胎盤被動轉(zhuǎn)運至胎兒。

然而，在這樣一個葡萄糖“饑餓”的條件下，胎兒仍能維持快速生長發(fā)育，這自然引出了一個根本問題——胎兒是如何在這種本應(yīng)抑制合成代謝的宮內(nèi)低糖環(huán)境中維持活躍合成代謝以支持快速生長發(fā)育的？

2026 年 3 月 13 日，黃荷鳳院士、林圣彩院士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院丁國蓮教授、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張宸崧教授作為共同通訊作者（張辰頡、余傳金為論文共同第一作者），在國產(chǎn)新刊 Vita 上發(fā)表了題為：TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development 的研究論文。

該研究揭示了胎兒肝臟通過特異性翻譯后修飾——出生前胎兒肝臟中TRPV4 蛋白乙酰化修飾，阻斷了經(jīng)典葡萄糖感應(yīng)通路，在低糖環(huán)境下維持合成代謝關(guān)鍵調(diào)控因子 mTORC1 活性，從而巧妙避開了低糖環(huán)境對生長信號的抑制，為胎兒的生長發(fā)育上了一道保險。

代謝調(diào)控的“陰陽平衡”

哺乳動物細胞中有兩個關(guān)鍵的代謝調(diào)控因子——mTORC1和AMPK。

mTORC1是細胞內(nèi)的“建設(shè)指揮官”，促進蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)合成等合成代謝過程。當營養(yǎng)充足時，它活躍工作，推動細胞生長。

AMPK則是“節(jié)能管家”，在能量不足時被激活，促進分解代謝，抑制合成代謝，幫助細胞度過困難時期。

在成年組織中，低葡萄糖水平會激活 AMPK，同時抑制 mTORC1，這是細胞應(yīng)對能量壓力的標準反應(yīng)。而在胎兒肝臟中，情況卻完全不同。

研究團隊使用來自小鼠胎兒肝臟的細胞系進行實驗時，驚訝地發(fā)現(xiàn)：即使在低葡萄糖水平下，這些細胞中的 mTORC1 活性并未被抑制，盡管 AMPK 被有效激活。作為對照，來自成年小鼠肝臟的細胞系在低葡萄糖水平下，mTORC1 迅速被抑制。

更進一步的實驗顯示，即使在長時間葡萄糖饑餓后，胎兒肝臟細胞中的 mTORC1 仍保持活躍。在從胎鼠肝臟中分離的原代肝臟細胞中，也觀察到了同樣的現(xiàn)象。

胎兒肝臟中的特異性保護

這種對低葡萄糖水平誘導(dǎo)的 mTORC1 抑制的抵抗，僅發(fā)生在胎兒肝臟組織，而不在其他胎兒組織中——在胎兒心臟、肺和肌肉組織中，母體禁食 24 小時后，mTORC1 會被顯著抑制。此外，胎兒肝臟組織中的這種對低葡萄糖水平誘導(dǎo)的 mTORC1 抑制的抵抗，在出生一天后就消失了。

這意味著胎兒肝臟擁有一種特殊的保護機制，使其在低葡萄糖環(huán)境中仍能維持合成代謝，從而支持胎兒快速生長。

機制揭秘

研究團隊深入探索了這一現(xiàn)象背后的機制。他們發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵在于TRPV4蛋白。

TRPV4 是肝臟中的一種關(guān)鍵 TRPV 通道蛋白，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。在低葡萄糖水平條件下，糖酵解中間產(chǎn)物果糖-1,6-二磷酸（FBP） ，使醛縮酶處于未結(jié)合狀態(tài)，這會抑制鄰近的 TRPV 通道，減少局部鈣離子水平，最終導(dǎo)致 mTORC1 從溶酶體解離并被抑制。

而在胎兒肝臟中，TRPV4 的 K608 位點發(fā)生了乙酰化修飾（acetylation），這種修飾使其對 FBP 未結(jié)合的醛縮酶引起的抑制不敏感，從而阻斷了低葡萄糖信號向 mTORC1 的傳遞。

乙�；且环N常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，可以改變蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性。該研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4-K608 乙�；揎椝皆谔焊闻K/肝細胞中顯著高于成年肝臟/肝細胞。

當研究團隊在胎兒肝細胞中表達非乙�；蛔凅w TRPV4-K608R 時，mTORC1 恢復(fù)了對低葡萄糖水平的敏感性并成功被抑制。更重要的是，在胚胎發(fā)育期間肝臟特異性表達這種突變體，會損害肝臟合成代謝，減少胎兒蛋白質(zhì)合成，并導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限甚至死亡。

調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

那么，胎兒肝臟中 TRPV4 的高乙酰化水平是如何維持的呢？研究團隊發(fā)現(xiàn)，乙酰轉(zhuǎn)移酶 P300 介導(dǎo)了 TRPV4 的乙�；揎�，乙�；� SIRT2 和 SIRT7 則負責(zé)其去乙�；�。

當在胎兒肝細胞中過表達 SIRT2 或 SIRT7，或敲低 P300 時，mTORC1 在低葡萄糖水平條件下會被抑制，從而揭示了維持 TRPV4 乙酰化狀態(tài)的精細調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

有趣的是，胎兒肝臟中的乙酰輔酶 A 水平實際上低于成年肝臟，這表明 TRPV4 的高乙酰化修飾不是由底物濃度驅(qū)動的，而是由酶活性的精確調(diào)控實現(xiàn)的。

臨床意義

這項研究不僅揭示了胎兒發(fā)育中的一個基本生物學(xué)機制，還具有重要的臨床意義。宮內(nèi)生長受限是圍產(chǎn)期發(fā)病和死亡的主要原因之一，影響著約 5%-10% 的妊娠。

理解胎兒如何在低營養(yǎng)環(huán)境中維持生長的機制，可能為預(yù)防和治療宮內(nèi)生長受限提供新的思路。通過靶向 TRPV4 乙�；蛳嚓P(guān)調(diào)控通路，或許能夠改善胎兒的生長環(huán)境，促進健康發(fā)育。

此外，這一發(fā)現(xiàn)也可能對理解代謝性疾病、癌癥等與 mTORC1 信號異常相關(guān)的疾病提供新視角。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0017