撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自身免疫疾病是一組多樣化的疾病，其特征是免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊身體自身組織，從而導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。

在這些疾病中，自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一種由免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞所導(dǎo)致的肝臟炎癥性疾病。自身免疫性肝炎的臨床治療主要依賴長期大劑量使用免疫抑制劑；然而，長期使用可能會導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，例如治療中斷以及可能需要進(jìn)行肝移植。與有獲批靶向療法的其他自身免疫疾病不同，自身免疫性肝炎的治療進(jìn)展有限。

濾泡輔助性 T 細(xì)胞（Tfh 細(xì)胞）細(xì)胞過度活化在自身免疫性肝炎（AIH）的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它促使生發(fā)中心（GC）形成，并促進(jìn) B 細(xì)胞產(chǎn)生高親和力自身抗體，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)受損。鑒于Tfh 細(xì)胞在自身免疫性肝炎（AIH）進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，對 Tfh 細(xì)胞進(jìn)行“功能逆轉(zhuǎn)”以重建免疫平衡，代表了一種更具精準(zhǔn)性和修復(fù)性的治療理念。

2026 年 3 月 13 日。山東大學(xué)荊衛(wèi)強、姜新義、李濤等人在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：in vivo CAR-Tfh cell reprogramming restores tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis 的研究論文。

該研究開發(fā)了 in vivo CAR-Tfh 細(xì)胞療法，在體內(nèi)將濾泡輔助性 T 細(xì)胞（Tfh 細(xì)胞）重編程為免疫抑制細(xì)胞，從而恢復(fù)自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型的耐受性。

這項研究標(biāo)志著自身免疫疾病治療理念的一次重要飛躍：從傳統(tǒng)的“抑制免疫”或“清除細(xì)胞”，發(fā)展為“重編程免疫細(xì)胞”。它不僅在 AIH 小鼠模型中展現(xiàn)了卓越療效，更提供了一個可擴展、可調(diào)節(jié)的治療框架，為未來開發(fā)自身免疫疾病新療法帶來了新的希望。

自身免疫疾病涉及多種免疫細(xì)胞的協(xié)同失調(diào)，而針對單個細(xì)胞類型的靶向治療往往效果不佳。

在這些最新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了嵌合抗原受體（CAR）工程化的濾泡輔助性 T 細(xì)胞——CAR-Tfh，其能夠同時靶向抑制T 細(xì)胞、B 細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞（DC），以恢復(fù)自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中的免疫穩(wěn)態(tài)。

研究團(tuán)隊利用源自氨基酸的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），將編碼 Foxp3 和細(xì)胞色素 P4502D6（CYP2D6）特異性嵌合抗原受體（CAR）的自擴增 RNA（saRNA）遞送至濾泡輔助性 T 細(xì)胞（Tfh 細(xì)胞），賦予其穩(wěn)定調(diào)控特性以及抗原依賴性抑制活性。經(jīng)工程改造的 CAR-Tfh 細(xì)胞優(yōu)先定位于肝臟，識別表達(dá) CYP2D6 的肝細(xì)胞，并抑制致病性 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞反應(yīng)。

在自身免疫性肝炎 II 型（AIH-II）小鼠模型中，CAR-Tfh 細(xì)胞的生成恢復(fù)了肝臟免疫耐受環(huán)境，并改善了自身免疫性肝損傷。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• in vivo LNP 將濾泡輔助性 T 細(xì)胞（Tfh 細(xì)胞）重編程為 Foxp3+ CAR-Tfh 調(diào)控細(xì)胞；

• CAR-Tfh 細(xì)胞抑制自身免疫性肝炎中的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和固有免疫反應(yīng)；

• CAR-Tfh 療法恢復(fù)肝臟免疫耐受并逆轉(zhuǎn)自身免疫性肝炎病理。

這項研究的關(guān)鍵創(chuàng)新在于，它沒有像傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法那樣“清除”靶細(xì)胞，也沒有使用免疫抑制劑“全面壓制”免疫系統(tǒng)。相反，它對體內(nèi)致病的 Tfh 細(xì)胞進(jìn)行了“原位重編程”，將其從“攻擊者”轉(zhuǎn)化為具有精準(zhǔn)靶向能力的“調(diào)控者”。

具體來說，該研究使用氨基酸來源的脂質(zhì)納米顆粒作為遞送載體，來遞送自擴增 RNA（saRNA），從而在細(xì)胞內(nèi)自我復(fù)制，實現(xiàn)更持久、高效的蛋白表達(dá)。其遞送的編碼Foxp3蛋白的 mRNA，F(xiàn)oxp3 是免疫抑制性的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）的“主調(diào)控因子”，賦予 Tfh 細(xì)胞穩(wěn)定的免疫抑制表型；同時，其遞送了編碼識別自身免疫性肝炎（AIH）的關(guān)鍵自身抗原CYP2D6的CAR mRNA，使得改造后的 Foxp3+ CAR-Tfh 細(xì)胞能夠精準(zhǔn)靶向肝臟病變部位，獲得 Treg 細(xì)胞樣免疫抑制能力，直接抑制致病 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，還能抑制樹突狀細(xì)胞，從而協(xié)同重塑肝臟的免疫耐受微環(huán)境。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確立了原位濾泡輔助性 T 細(xì)胞重編程作為一種模塊化方法，能夠協(xié)調(diào)調(diào)控多個免疫區(qū)室，為自身免疫性肝炎（AIH）及相關(guān)自身免疾病提供了潛在治療框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00076-7