2025年度，醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域涌現(xiàn)出多項(xiàng)具有重要意義的科研進(jìn)展。本文對(duì)這些研究進(jìn)行了系統(tǒng)梳理與總結(jié)，旨在為該領(lǐng)域同仁提供清晰的脈絡(luò)，并期望能為后續(xù)的科學(xué)探索與臨床轉(zhuǎn)化提供有價(jià)值的參考與啟示。

▌一、通過(guò)調(diào)控上皮間質(zhì)可塑性實(shí)現(xiàn)對(duì)人羊膜上皮細(xì)胞（hAECs）的擴(kuò)大培養(yǎng)

由于hAECs增殖能力有限，其應(yīng)用受限。目前，對(duì)hAECs的屬性及其在體內(nèi)發(fā)育和體外培養(yǎng)過(guò)程中的增殖機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不清晰。

2025年1月13日，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、上海市東方醫(yī)院何志穎教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表研究文章。研究明確了hAECs的基本屬性，及其體內(nèi)發(fā)育和體外培養(yǎng)過(guò)程中的增殖機(jī)制。研究結(jié)果表明，足月羊膜組織獲得的hAECs為無(wú)多能性的成熟羊膜上皮細(xì)胞，hAECs在體內(nèi)發(fā)育及體外培養(yǎng)過(guò)程中的增殖特性與其上皮-間質(zhì)可塑性（EMP）相關(guān)，在體外培養(yǎng)過(guò)程中可以通過(guò)小分子SB431542的添加及膠原微載體的使用實(shí)現(xiàn)對(duì)hAECs EMP屬性及增殖能力的維持，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)hAECs的擴(kuò)大培養(yǎng)。

▌二、基于微冷凍凝膠三維培養(yǎng)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSCs）聯(lián)合明膠海綿貼片移植（GSPG）技術(shù)可增強(qiáng)急性肝衰竭救治

hUCMSCs因其免疫調(diào)節(jié)、炎癥抑制及旁分泌功能，在組織修復(fù)和退行性疾病治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。如何提高h(yuǎn)UCMSCs在肝臟中的植入效率將是促進(jìn)治療急性肝衰竭療效的重要策略。

2025年4月19日，何志穎教授團(tuán)隊(duì)在Biomaterials發(fā)表研究文章。研究系統(tǒng)揭示了通過(guò)微載體進(jìn)行三維培養(yǎng)，可使hUCMSCs獲得功能增強(qiáng)的分子機(jī)制。研究證實(shí)微載體培養(yǎng)下hUCMSCs的Hippo信號(hào)被抑制的同時(shí)MAPK通路被激活，從而表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的旁分泌活性及抗氧化能力。為了提高h(yuǎn)UCMSCs移植后的體內(nèi)定植效率和定植時(shí)間，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性開(kāi)發(fā)了GSPG技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了三維培養(yǎng)的hUCMSCs在肝衰竭小鼠模型肝臟內(nèi)長(zhǎng)達(dá)6周的駐留。相較于傳統(tǒng)血管輸注，小鼠生存期延長(zhǎng)，血清冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平顯著降低。該研究為hUCMSCs治療肝衰竭提供了可規(guī)模化生產(chǎn)且具有更優(yōu)治療潛能的細(xì)胞來(lái)源，也為高效干細(xì)胞移植治療其他實(shí)體臟器疾病提供了可行的參考借鑒。

▌三、揭示人去乙酰化酶4（SIRT4）通過(guò)增強(qiáng)組蛋白乳酸化和表觀遺傳重編程促進(jìn)胰腺癌干性的機(jī)制

SIRT4具有去乙酰酶活性，并在腫瘤抑制和促進(jìn)中具有細(xì)胞環(huán)境依賴性的雙重作用。目前，尚缺乏對(duì)SIRT4促進(jìn)腫瘤作用的機(jī)制研究。

2025年4月29日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院張志謙教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表研究文章。研究發(fā)現(xiàn)，電壓門控鈣通道亞單位α2δ1介導(dǎo)的鈣信號(hào)能夠上調(diào)SIRT4的表達(dá)，SIRT4在α2δ1陽(yáng)性的胰腺腫瘤起始細(xì)胞（TIC）中高表達(dá)。SIRT4通過(guò)在K358位點(diǎn)直接去乙酰化烯醇化酶1（ENO1）。這一修飾導(dǎo)致ENO1的RNA結(jié)合能力減弱，同時(shí)顯著增強(qiáng)了其對(duì)糖酵解底物2-磷酸甘油酸的親和力，從而提升了ENO1自身的催化效率，加速了糖酵解通量并增加了乳酸的生成。SIRT4和ENO1-K358的去乙?；M物能增加組蛋白在H3K9和H3K18等多個(gè)位點(diǎn)的乳酰化。這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌靶向TIC的新型治療策略的開(kāi)發(fā)提供了重要依據(jù)。

▌四、揭示線粒體活性氧（mtROS）通過(guò)DNA損傷修復(fù)反應(yīng)（DDR）通路調(diào)控線粒體自噬的新機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)mtROS的產(chǎn)生與自噬之間的穩(wěn)態(tài)聯(lián)系在細(xì)胞對(duì)各種生理和病理?xiàng)l件的反應(yīng)中起著重要作用，然而，細(xì)胞如何將氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)化為適應(yīng)性自噬反應(yīng)目前仍然不清楚。

2025年10月7日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院曹流教授團(tuán)隊(duì)在Proc Natl Acad Sci USA發(fā)表研究成果。研究表明，mtROS作為信號(hào)分子激活DDR途徑中調(diào)控共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變激酶（ATM）-DNA損傷檢查點(diǎn)激酶2（CHK2），活化的CHK2可調(diào)節(jié)自噬的三個(gè)關(guān)鍵步驟。首先，CHK2磷酸化線粒體膜蛋白ATAD3A關(guān)鍵位點(diǎn)（S371），抑制PTEN誘導(dǎo)激酶1（PINK1）向內(nèi)線粒體膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致PINK1積累、自噬開(kāi)始；其次，激活的CHK2靶向自噬適配器OPTN的關(guān)鍵位點(diǎn)（S177/S473），增強(qiáng)泛素化線粒體靶向自噬體的過(guò)程；最后，CHK2磷酸化Beclin1關(guān)鍵位點(diǎn)（S90/S93)，促進(jìn)自噬體膜的形成。該研究揭示了一種由mtROS觸發(fā)的適應(yīng)性途徑，可通過(guò)協(xié)調(diào)線粒體自噬誘導(dǎo)，保護(hù)暴露于病理生理性應(yīng)激誘導(dǎo)損傷的細(xì)胞和組織。

▌五、揭示DDR通路在細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)中的新機(jī)制

核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）可充當(dāng)轉(zhuǎn)錄主調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)抗氧化反應(yīng)并維持氧化還原平衡。然而，將氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)化為Nrf2依賴性抗氧化反應(yīng)的細(xì)胞途徑仍不完全清楚。

2025年7月25日，曹流教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧（ROS）可激活DDR通路中的ATM和CHK2激酶，活化的CHK2磷酸化p62蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)（S349）以增強(qiáng)p62與Keap1的親和力，破壞Keap1與Nrf2結(jié)合，使得Nrf2逃脫被泛素化依賴性降解的命運(yùn)；同時(shí)，CHK2可直接磷酸化Nrf2關(guān)鍵位點(diǎn)（S566/S577），顯著增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性和抗氧化能力，有效啟動(dòng)下游抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。該研究揭示了DDR通路核心組分ATM-CHK2在氧化應(yīng)激防御中的非經(jīng)典功能，這一發(fā)現(xiàn)為組織損傷保護(hù)、腫瘤治療增敏等提供了新思路。

▌六、揭示沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）通過(guò)分泌功能調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞免疫抑制活性的新機(jī)制

2025年5月27日，曹流、孫遜、孫英賢教授團(tuán)隊(duì)共同在Cell Reports發(fā)表研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可通過(guò)N端特異序列、在STXBP1的介導(dǎo)下完成細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，分泌到細(xì)胞外的SIRT1本身具備抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。同時(shí)，細(xì)胞外SIRT1可進(jìn)入M2巨噬細(xì)胞，利用自身去乙?；富钚灾苯咏Y(jié)合至程序性死亡受體配體1（PD-L1）基因啟動(dòng)子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄，解除M2巨噬細(xì)胞通過(guò)程序性死亡受體1（PD-1）/PD-L1途徑對(duì)CD8＋T細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)CD8＋T細(xì)胞活力，使其能更加有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。而腫瘤微環(huán)境中的ROS水平誘導(dǎo)甲基轉(zhuǎn)移酶Set7/9可甲基化SIRT1關(guān)鍵位點(diǎn)阻礙其分泌，引發(fā)M2巨噬細(xì)胞PD-L1異常上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1阻斷抗體或外源性SIRT1補(bǔ)充可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能抑制，逆轉(zhuǎn)SIRT1分泌障礙的干預(yù)手段與聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷的協(xié)同效應(yīng)可能成為新型腫瘤治療策略。

▌七、揭示干預(yù)胰島素抵抗的新策略

胰島素抵抗作為代謝綜合征的核心病理特征，表現(xiàn)為細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致葡萄糖攝取和利用障礙，進(jìn)而引發(fā)高血糖、血脂異常等并發(fā)癥。遺傳因素與不良生活方式可共同加劇胰島素抵抗，而慢性炎癥和代謝壓力通過(guò)干擾胰島素信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)了高胰島素血癥和代謝紊亂。改善胰島素敏感性是糖尿病治療的關(guān)鍵策略。

2025年12月29日，曹流教授團(tuán)隊(duì)在PNAS發(fā)表研究文章。研究揭示，循環(huán)系統(tǒng)自噬相關(guān)基因7（ATG7）通過(guò)直接結(jié)合胰島素受體底物（IRS1）促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，并篩選出具有治療潛力的ATG7衍生肽（Aap2）。在1型和2型糖尿病小鼠模型中，外源性補(bǔ)充ATG7或Aap2肽可顯著改善胰島素敏感性，恢復(fù)血糖代謝穩(wěn)態(tài)，為胰島素抵抗治療提供了全新靶點(diǎn)。該項(xiàng)研究解析了循環(huán)系統(tǒng)ATG7通過(guò)外泌體介導(dǎo)的器官間轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控胰島素信號(hào)，提出“骨骼肌-肝臟軸”作為代謝調(diào)控的新樞紐，為理解胰島素抵抗的復(fù)雜機(jī)制提供了新視角。

▌八、發(fā)現(xiàn)乳酸氧化維持轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞干性及啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，然而驅(qū)動(dòng)維持轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞干性潛能的具體能量底物與分子機(jī)制尚不清晰。

2025年12月18日，空軍軍醫(yī)大學(xué)陳志南院士及李玲教授在Nat Commun在線發(fā)表相關(guān)研究。研究揭示了乳酸不僅是能量底物，更是通過(guò)代謝-表觀遺傳偶聯(lián)調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性的關(guān)鍵信號(hào)分子；同時(shí)，闡明了“線粒體CD147/MCT1/LDHB復(fù)合物-乳酸氧化-a-酮戊二酸-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3β-SOX2”軸在啟動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移中的核心作用。該研究研發(fā)的靶向線粒體乳酸氧化的精準(zhǔn)干預(yù)策略，為臨床上預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供了全新的理論依據(jù)和候選療法。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)

執(zhí)筆人：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 曹流