在過去一百多年里，過敏性疾病的患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過敏，正從少見疾病變成普遍健康問題。令人困惑的是，這種變化發(fā)生得太快，幾乎不可能用遺傳因素來解釋。

越來越多的流行病學(xué)證據(jù)指向同一個方向：環(huán)境改變，正在深刻影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育方式。但長期以來，這種“環(huán)境—免疫—過敏”的聯(lián)系，更多停留在相關(guān)性層面，真正的免疫學(xué)機(jī)制始終不清楚。

2026年1月28日，來自耶魯大學(xué)的R. Medzhitov團(tuán)隊在Nature在線發(fā)表了一篇題為“Environmentally driven immune imprinting protects against allergy”的研究型論文，該嘗試從適應(yīng)性免疫的角度，給出一個可被驗證的解釋框架。其研究的核心問題并不復(fù)雜：為什么生活在“更復(fù)雜環(huán)境”中的個體，反而更不容易發(fā)生過敏？

為此，研究者并沒有直接從人類入手，而是使用了一種在免疫學(xué)研究中越來越常見的對照體系——實驗室無特定病原體（SPF）小鼠與來自寵物商店、暴露于真實環(huán)境的小鼠。后者攜帶更復(fù)雜的微生物和抗原暴露，更接近成年人的免疫狀態(tài)。

“見過世面”的免疫系統(tǒng)，更不容易過敏

研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)實驗室小鼠相比，這些“環(huán)境暴露型”小鼠在多種過敏模型中表現(xiàn)出明顯的保護(hù)效應(yīng)。即使在多種途徑下進(jìn)行致敏，它們也更少發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和過敏性休克。

圖1. 寵物店小鼠可免受過敏原誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)

進(jìn)一步分析顯示，這種保護(hù)并不是因為 IgE 反應(yīng)完全消失，而是免疫反應(yīng)的整體結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。環(huán)境暴露小鼠在遇到過敏原時，更容易產(chǎn)生 IgG 而非 IgE，并且體內(nèi)已經(jīng)存在大量“看似無關(guān)、但可以交叉反應(yīng)”的免疫記憶。

圖2. 寵物店小鼠對模型抗原具有預(yù)先存在的免疫記憶

換句話說，這些免疫系統(tǒng)并不是“什么都不反應(yīng)”，而是反應(yīng)方式被提前塑形了。

免疫“印記”：環(huán)境留下的長期影響

研究者提出了一個關(guān)鍵概念：環(huán)境驅(qū)動的免疫印記（immune imprinting）。

在復(fù)雜環(huán)境中，免疫系統(tǒng)會不斷遭遇各種抗原和微生物刺激，從而建立起大量交叉反應(yīng)性的 T 細(xì)胞和 IgG 抗體記憶。這些已有的免疫記憶，會在后來遇到潛在過敏原時，抑制典型的Ⅱ型免疫反應(yīng)（也就是過敏反應(yīng)）。

圖3. 寵物店小鼠過敏致敏的圍產(chǎn)期窗口期

這種機(jī)制并不依賴高度相似的抗原序列。即便是蛋白序列相似度不高的抗原，只要落在相近的“抗原空間”，也可能觸發(fā)這種保護(hù)效應(yīng)。

圖4. 交叉反應(yīng)性I型抗原暴露可保護(hù)小鼠免受過敏反應(yīng)

關(guān)鍵不只是“環(huán)境”，而是“時間窗口”

研究還發(fā)現(xiàn)，這種免疫保護(hù)并非從出生就自動存在。

在圍產(chǎn)期或嬰幼兒期，如果缺乏足夠的免疫刺激，個體仍然容易形成典型的過敏型免疫反應(yīng)。而一旦在成長過程中經(jīng)歷了足夠多樣的免疫暴露，免疫系統(tǒng)就會逐漸從“易過敏狀態(tài)”轉(zhuǎn)向“耐受或偏Ⅰ型反應(yīng)的狀態(tài)”。

圖5. 交叉耐受保護(hù)小鼠免受過敏反應(yīng)

這為一個長期存在的現(xiàn)象提供了機(jī)制解釋：為什么過敏多在兒童期發(fā)生，而成人首次發(fā)生嚴(yán)重過敏相對少見。

這項研究改變了什么理解？

這項Nature研究并不是在簡單重復(fù)“衛(wèi)生假說”，而是把環(huán)境因素具體落實到適應(yīng)性免疫記憶的結(jié)構(gòu)層面。它提示我們，過敏并不只是對某個過敏原“反應(yīng)過強”，而可能是因為免疫系統(tǒng)在早期缺乏足夠的背景經(jīng)驗，從而更容易走向極端的Ⅱ型免疫通路。

換句話說，問題不一定是免疫系統(tǒng)“太敏感”，而是見得太少、學(xué)得太窄。

綜上，這項研究最有價值的地方，并不在于給出“如何避免過敏”的簡單答案，而是在于提醒我們：免疫系統(tǒng)并不是靜態(tài)的，而是一個會被環(huán)境長期塑形的系統(tǒng)。

當(dāng)我們試圖理解現(xiàn)代社會過敏高發(fā)的原因時，或許真正需要反思的，并不是某一種過敏原，而是我們正在把免疫系統(tǒng)放在怎樣的成長環(huán)境中。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10001-5

主編微信

注：添加微信請備注昵稱+單位+研究

微信學(xué)科討論群：病毒學(xué)群，神經(jīng)科學(xué)群、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)科群、碩博交流群和醫(yī)藥投資交流群（微信群審核要求較高，請各位添加主編后主動備注單位研究方向）