2026年3月12日，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院總院長王潔教授團(tuán)隊(duì)提出概念并發(fā)起的驗(yàn)證性臨床研究成果在全球頂級腫瘤學(xué)術(shù)期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（影響因子 232.4）在線發(fā)表。題目為“Aumolertinib with Carboplatin-pemetrexed versus Aumolertinib for Non-small Cell Lung Cancer with EGFR and Concomitant Tumor Suppressor Genes (ACROSS 2): An open-label, multicenter, randomized Phase III study”，證實(shí)阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞的治療方案可為EGFR陽性合并腫瘤抑癌基因（TSG）共突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來顯著生存獲益，為該類人群的個(gè)體化精準(zhǔn)一線治療提供了關(guān)鍵循證依據(jù)。

該研究基于團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)的EGFR與TSG共突變肺癌患者對單一靶向治療療效不佳的臨床關(guān)鍵問題開展，從概念提出、臨床研究設(shè)計(jì)、患者入組及隨訪到研究結(jié)果發(fā)表，歷時(shí)4年。研究為開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組126例EGFR陽性合并TSG共突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，聚焦臨床中該類患者治療的異質(zhì)性難題，研究設(shè)計(jì)高度貼合臨床診療實(shí)際。研究通過頭對頭對比阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞與阿美替尼單藥的治療效果，系統(tǒng)評估了聯(lián)合治療方案的有效性、安全性及治療依從性，同時(shí)通過精準(zhǔn)基因分層，明確了聯(lián)合治療的優(yōu)勢獲益人群，為臨床治療決策提供了精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物指導(dǎo)。

研究背景

EGFR突變在亞洲肺腺癌患者中的發(fā)生率高達(dá)40%-60%，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如阿美替尼一線治療可使患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到18-20個(gè)月。但隨著二代測序（NGS）技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)92.9%的EGFR陽性肺癌患者攜帶不同類型的共突變，其中以TP53為代表的TSG共突變最為常見，發(fā)生率為55%-65%，且多項(xiàng)研究證實(shí)其與EGFR-TKI療效降低及患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。盡管FLAURA2研究已證實(shí)第三代EGFR-TKI聯(lián)合化療在整體人群中可顯著延長mPFS，但化療增敏所帶來的毒性負(fù)擔(dān)，以及部分患者在單藥治療下即可獲得長期獲益的事實(shí)，提示并非所有患者均需要強(qiáng)化治療。為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療、明確真正獲益人群，王潔教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并開展了兩項(xiàng)III期研究：ACROSS 1針對合并非EGFR驅(qū)動基因共突變?nèi)巳海珹CROSS 2聚焦EGFR陽性合并TSG共突變?nèi)巳?，旨在明確聯(lián)合化療是否能夠克服TSG共突變帶來的不良預(yù)后，為精細(xì)化EGFR突變NSCLC的一線治療策略提供關(guān)鍵循證依據(jù)。

研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞的聯(lián)合治療方案實(shí)現(xiàn)了療效提升且安全性可控的臨床目標(biāo)，為EGFR陽性共突變非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的治療選擇。在療效方面，ITT人群中，聯(lián)合治療顯著改善了總體人群的中位無進(jìn)展生存期（mPFS），較單藥治療延長3.25個(gè)月（19.78個(gè)月vs.16.53個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（分層HR 0.58，95% CI：0.34–0.97）；聯(lián)合治療組在12、18、24個(gè)月的無進(jìn)展生存期（PFS）率分別為 78.7%、67.2%、41.0%，均顯著高于單藥治療組的65.3%、40.8% 和 29.9%，且在大多數(shù)預(yù)設(shè)亞組中均可觀察到聯(lián)合治療的一致獲益趨勢。FAS人群中，聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）為72.2%（95% CI：59.1–82.3），高于單藥治療組的67.2%（95% CI：55.0–77.4）；聯(lián)合治療組的疾病控制率（DCR）為92.6%（95% CI：82.5–97.1），單藥治療組為98.3%（95% CI：91.7–99.7）。

研究還通過精準(zhǔn)分層，識別出阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞的潛在優(yōu)勢獲益人群，為臨床篩選適合聯(lián)合化療的患者提供了重要的生物標(biāo)志物依據(jù)。其中，TP53突變亞組（n=110）患者為聯(lián)合治療的顯著獲益人群，聯(lián)合治療組mPFS達(dá) 18.69個(gè)月，顯著長于單藥治療組的16.30個(gè)月（HR 0.55，95% CI：0.32–0.95）；僅攜帶TP53突變的患者獲益更為顯著（HR 0.50，95% CI：0.26–0.95）?；€無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移、EGFR 19外顯子缺失的患者，從聯(lián)合治療中呈現(xiàn)出顯著的生存獲益趨勢；TP53突變伴除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB1）外其他TSG改變的患者（n=90），同樣能從聯(lián)合治療中獲得顯著的mPFS改善（HR 0.50，95% CI：0.27–0.94）。與之相對，非TP53突變亞組、TP53合并至少一個(gè)其他TSG突變亞組，以及同時(shí)存在TP53和RB1突變的患者（n=20），未觀察到聯(lián)合治療帶來的PFS獲益。

在治療依從性與安全性方面，該聯(lián)合治療方案表現(xiàn)出良好的治療依從性和可控的安全性，未觀察到新的安全性信號。治療完成情況上，79.6%的患者完成了至少4個(gè)周期的卡鉑化療，培美曲塞維持治療的中位周期數(shù)為9個(gè)周期。安全性分析顯示，接受阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞治療的患者中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）的總體發(fā)生率為90.7%，阿美替尼單藥治療組為75.0%；≥3級不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組為25.9%（14/54），單藥治療組為17.2%（11/64），研究中未觀察到藥物相關(guān)死亡事件。因TRAE導(dǎo)致任何研究藥物停藥的患者比例，聯(lián)合治療組為11.1%（6/54），單藥治療組為3.1%（2/64）。聯(lián)合治療組中發(fā)生的不良事件以化療相關(guān)的血液學(xué)毒性為主，發(fā)生率≥20%的TRAE中，貧血最為常見（57.4% vs. 9.4%），其次為白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低以及AST和ALT升高。

此次ACROSS 2研究成果的發(fā)布，具有重要的臨床意義。該方案為EGFR陽性合并TSG共突變這一難治性NSCLC人群提供了優(yōu)化的一線強(qiáng)化治療方案，同時(shí)將基因分層系統(tǒng)性整合到EGFR突變NSCLC的一線治療決策中，建立了標(biāo)志物指導(dǎo)下的晚期NSCLC適應(yīng)性治療新范式。研究證實(shí)了靶向治療與細(xì)胞毒性治療的協(xié)同應(yīng)用價(jià)值，能有效應(yīng)對EGFR突變NSCLC所呈現(xiàn)的基因組復(fù)雜性，也為建立前瞻性的分子分診流程奠定了重要基礎(chǔ)，有助于在優(yōu)化治療獲益的同時(shí)，減少患者不必要的化療暴露。值得注意的是，該精準(zhǔn)治療策略在常規(guī)臨床實(shí)踐中的推廣實(shí)施，高度依賴于廣泛、規(guī)范的多基因NGS檢測作為前提。

王潔教授團(tuán)隊(duì)長期深耕肺癌的前沿研究與臨床轉(zhuǎn)化。此次ACROSS 2研究登上國際腫瘤學(xué)期刊，是團(tuán)隊(duì)在EGFR陽性肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的重要突破，體現(xiàn)了我國在肺癌臨床研究領(lǐng)域的學(xué)科實(shí)力與創(chuàng)新能力。未來，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)以臨床需求為導(dǎo)向，加強(qiáng)前沿研究與臨床轉(zhuǎn)化的深度融合，推動更多肺癌精準(zhǔn)治療方案的研發(fā)與應(yīng)用，為肺癌患者提供更優(yōu)質(zhì)、更先進(jìn)的診療策略。（資訊）

文 / 李東臻