今日（3月19日），中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示顯示，中國(guó)生物制藥下屬企業(yè)泰德制藥申報(bào)的1類(lèi)新藥注射用TRD209獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療成人急性髓系白血病。公開(kāi)資料顯示，這是一款靶向SHP2的雙特異性蛋白降解療法。

SHP2曾被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，其是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的一員，通過(guò)參與RAS /ERK、JAK/STAT等多種致癌信號(hào)通路及PD-1/PD-L1信號(hào)通路，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，有望成為治療多種癌癥的有效靶點(diǎn)。但此前SHP2小分子抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)程并不順利。研究表明，SHP2蛋白通過(guò)“雙機(jī)制”驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展是其難以用小分子抑制劑靶向干預(yù)的主要原因：SHP2蛋白不僅具有磷酸酶依賴(lài)酶催化活性，還具有磷酸酶非依賴(lài)活性，即便通過(guò)抑制劑限制其磷酸酶活性，SHP2仍會(huì)通過(guò)非酶途徑激活下游信號(hào)通路繼續(xù)發(fā)揮作用。

雙特異性蛋白降解療法可特異性識(shí)別靶蛋白，利用細(xì)胞內(nèi)固有的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）降解靶蛋白，以達(dá)到治療疾病的目的。TRD209正是這樣一款靶向降解SHP2蛋白的雙特異性蛋白降解療法，旨在通過(guò)糾正血液腫瘤的異常分化和抑制小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)治療急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）的目標(biāo)。

此前泰德制藥在2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布的體外研究表明，TRD209能以劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式選擇性降解靶SHP2蛋白。小鼠體內(nèi)研究進(jìn)一步驗(yàn)證，TRD209在AML的CDX（人源腫瘤細(xì)胞系異種移植）模型中，1mg/kg劑量可使MV411模型皮下腫瘤完全消退，腫瘤生長(zhǎng)抑制率（TGI）達(dá)100%。在AML原位PDX（?患者來(lái)源腫瘤異種移植）模型中，0.2mg/kg劑量可有效清除血液、脾臟和骨髓中的白血病細(xì)胞。SCLC在體外培養(yǎng)中表現(xiàn)出與白血病相似的懸浮生長(zhǎng)特性，病理特征也與血細(xì)胞類(lèi)似，研究發(fā)現(xiàn)TRD209對(duì)SCLC同樣具有抗腫瘤活性。

參考資料：

[1]中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng). From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]中國(guó)生物制藥下屬泰德制藥SHP2-PROTAC憑借新型制藥技術(shù)破解“不可成藥”靶點(diǎn)難題.From https://mp.weixin.qq.com/s/HT_BOcieI3BIyko2XXJ_9g

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