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替妥尤單抗靶向治療中重度活動(dòng)期TED帶來(lái)全面獲益！

甲狀腺眼?。═ED）是一種與甲狀腺疾病密切相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，其病程遷延，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括眼瞼退縮、眼球突出、復(fù)視等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。TED的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但普遍認(rèn)為眼眶成纖維細(xì)胞（OF）表面高表達(dá)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）和促甲狀腺素受體（TSHR）是關(guān)鍵致病靶點(diǎn)，兩者協(xié)同促進(jìn)OF的活化、增殖和脂肪化，從而促使TED發(fā)生發(fā)展[2,3]。

近年來(lái)，隨著對(duì)TED發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，以靶向IGF-1R的單克隆抗體——替妥尤單抗為代表的生物制劑應(yīng)運(yùn)而生，為T(mén)ED的治療帶來(lái)了新突破。作為中國(guó)首個(gè)獲批的IGF-1R抗體藥物，替妥尤單抗N01通過(guò)精準(zhǔn)靶向IGF-1R通路，為中國(guó)TED患者提供了全新的治療選擇。本期，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院博士陳昕彥副主任醫(yī)師分享一例中重度活動(dòng)期TED患者的診療經(jīng)過(guò)，系統(tǒng)梳理其在使用替妥尤單抗N01治療后的臨床轉(zhuǎn)歸，并由大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科劉海霞教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，以期為臨床同道提供實(shí)踐參考。

病例介紹：替妥尤單抗N01治療中重度活動(dòng)期TED患者

1.基本信息

患者，女性，49歲。

主訴：發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥2年余，眼部腫痛伴視物模糊1年，加重2個(gè)月。

現(xiàn)病史：患者2年前因自覺(jué)頸部增粗、四肢乏力就診于外院，確診為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，開(kāi)始規(guī)律服用甲巰咪唑治療。1年前患者出現(xiàn)左眼部脹痛不適，伴有視物模糊、復(fù)視，于我院門(mén)診檢查示促甲狀腺素受體抗體（TRAb）8.54 IU/L↑，甲狀腺彩超提示雙葉甲狀腺回聲改變，診斷為T(mén)ED。甲巰咪唑半片、1/4片交替口服治療。2個(gè)月前患者自覺(jué)左眼視物模糊較前加重，伴脹痛感，偶有心悸。為求進(jìn)一步診治來(lái)我院。發(fā)病以來(lái)，患者睡眠增多，飲食可，二便如常，近期體重未見(jiàn)明顯變化。

既往史：發(fā)現(xiàn)血壓升高3月余，最高達(dá)135/105 mmHg，未口服藥物治療，血壓波動(dòng)120-135/80-100 mmHg。否認(rèn)吸煙、飲酒史。

體格檢查：心率88次/分，呼吸16次/分，血壓128/96 mmHg。體質(zhì)指數(shù)（BMI）24.4 kg/m2。雙眼眼球前突，左眼瞼裂增寬，雙眼結(jié)膜充血，角膜透明，雙側(cè)瞳孔等大等圓（圖1），對(duì)光反射靈敏。甲狀腺無(wú)腫大及壓痛，未捫及結(jié)節(jié)，無(wú)震顫，未聞及血管雜音。

圖1：治療前雙眼外觀

2.眼部?？茩z查（表1）

表1：治療前眼部專科檢查

臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）：總分10分，患者評(píng)分為7分（表2）。

表2：治療前CAS

3.輔助檢查

3.1實(shí)驗(yàn)室檢查（表3）

表3：治療前實(shí)驗(yàn)室檢查

3.2影像學(xué)檢查

• 眼眶磁共振成像（MRI）：雙側(cè)眼球略向前突出，眼球壁前緣中點(diǎn)至兩側(cè)顴突連線的垂直距離：左側(cè)為16 mm，右側(cè)為17 mm。雙側(cè)下直肌略增粗，符合Graves眼病改變（圖2）。

  
  

  圖2：治療前眼眶MRI

• 眼眶斷層顯像：雙側(cè)眼球略突出；左上直肌、右內(nèi)直肌放射性分布略增強(qiáng)；雙側(cè)淚腺放射性分布增強(qiáng)；結(jié)合病史和影像學(xué)檢查考慮診斷為活動(dòng)性TED（圖3）。

  
  

  圖3：治療前眼眶斷層顯像

4.臨床診斷

（1）甲狀腺功能亢進(jìn)癥 Graves病

（2）中重度活動(dòng)期TED

• 活動(dòng)性評(píng)估：活動(dòng)期（CAS 7分）

• 嚴(yán)重性評(píng)估：中重度（眼瞼退縮≥2 mm，中度軟組織受累，突眼度≥正常值上限+3 mm）

5.診療經(jīng)過(guò)與治療決策

患者癥狀明確且已影響生活質(zhì)量。與患者充分溝通治療方案時(shí)，患者明確表示拒絕接受糖皮質(zhì)激素治療。基于此，在繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)全面評(píng)估并與患者商議，決定啟動(dòng)靶向生物制劑治療。根據(jù)2025年發(fā)布的《甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識(shí)》，替妥尤單抗已獲批TED適應(yīng)證[3]，故優(yōu)先考慮替妥尤單抗治療。

治療方案：采用替妥尤單抗N01注射液靜脈輸注，首劑10 mg/kg，隨后以20 mg/kg劑量維持，每3周一次，共計(jì)劃完成8次治療。

6.療效評(píng)估

患者自述：隨著治療推進(jìn)，視物模糊較前明顯改善。

療效指標(biāo)評(píng)估：包括CAS評(píng)分、突眼度、瞼裂寬度及影像學(xué)變化。

6.1 CAS評(píng)分動(dòng)態(tài)變化

隨著治療的推進(jìn)，患者CAS呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)，從治療前的7分降至第8次治療后的1分（表4）。

表4：治療前后CAS變化

6.2 突眼度變化及瞼裂寬度變化（圖4）

突眼度測(cè)量顯示，治療后雙側(cè)眼球突出均有顯著改善：左眼從16 mm降至14 mm，右眼從17 mm降至14 mm。

瞼裂寬度測(cè)量顯示，左眼瞼裂寬度從11 mm降至9 mm，右眼瞼裂寬度維持在8 mm

圖4：持續(xù)使用替妥尤單抗治療后雙眼外觀照片

6.3 影像學(xué)復(fù)查結(jié)果（第8次治療后）

• 眼眶斷層顯像：與基線檢查相比，雙側(cè)眼球未見(jiàn)突出，較前明顯好轉(zhuǎn)；左眼上直肌放射性分布略增強(qiáng)，較前略好轉(zhuǎn)；右眼內(nèi)直肌放射性分布本次已恢復(fù)正常；雙側(cè)淚腺放射性分布增強(qiáng)，較前大致相仿（圖5）。

  
  

  圖5：治療后眼眶斷層顯像

• 眼眶MRI：雙側(cè)眼球突出較治療前好轉(zhuǎn)，雙側(cè)下直肌增粗程度減輕。

7. 安全性評(píng)估

治療期間患者未報(bào)告明顯不適，無(wú)輸液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。聽(tīng)力復(fù)查未見(jiàn)進(jìn)一步下降，血糖監(jiān)測(cè)未見(jiàn)異常升高。患者對(duì)治療耐受性良好，依從性高。

專家點(diǎn)評(píng)
TED靶向治療的臨床啟示：精準(zhǔn)靶向，多維獲益

TED遵循“活動(dòng)期-靜止期”的進(jìn)展規(guī)律：活動(dòng)期以眼眶軟組織炎癥為核心，若未及時(shí)控制可進(jìn)入靜止期，出現(xiàn)眼外肌病變、眼瞼畸形等不可逆結(jié)構(gòu)損傷，嚴(yán)重影響患者外觀與生活質(zhì)量[2]。本例患者從出現(xiàn)眼部癥狀至就診已歷時(shí)1年，且近2個(gè)月癥狀明顯加重，CAS評(píng)分高達(dá)7分，提示處于明顯的活動(dòng)期。如不及時(shí)干預(yù)，炎癥過(guò)程可能導(dǎo)致不可逆的組織重塑和纖維化。因此，準(zhǔn)確把握治療窗口期，在活動(dòng)期階段啟動(dòng)有效干預(yù)，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

TED的治療策略需要綜合考慮患者病程、分期分級(jí)、既往治療效果、治療安全性、費(fèi)用及患者意愿。既往傳統(tǒng)治療如糖皮質(zhì)激素雖能緩解炎癥，但部分患者療效不理想，且存在長(zhǎng)期使用帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本例患者明確拒絕激素治療，在充分溝通后選擇靶向生物制劑方案，這一決策既尊重了患者意愿，也契合了當(dāng)前TED治療從“癥狀緩解”向“病因阻斷”轉(zhuǎn)變的發(fā)展趨勢(shì)。

本例患者接受全程8次替妥尤單抗N01治療后，獲得了多維度的顯著改善：CAS評(píng)分從7分降至1分，突眼度回退2-3 mm，影像學(xué)顯示眼外肌炎性活動(dòng)顯著消退，且治療全程未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，患者耐受性良好。這進(jìn)一步印證了替妥尤單抗N01在中重度活動(dòng)期TED治療中的價(jià)值。該藥物通過(guò)精準(zhǔn)靶向IGF-1R，阻斷TSHR/IGF-1R信號(hào)通路串?dāng)_，抑制眼眶OF的活化，從而實(shí)現(xiàn)控制炎癥、改善突眼、保護(hù)視功能的多重目標(biāo)。隨著替妥尤單抗N01在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用，期待更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，進(jìn)一步優(yōu)化TED的個(gè)體化治療策略，為患者帶來(lái)更優(yōu)的預(yù)后與生活質(zhì)量。

病例提供者簡(jiǎn)介

陳昕彥博士

• 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院博士，副主任醫(yī)師

• 遼寧省糖尿病醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)科普分會(huì)委員

• 遼寧省妊娠糖尿病醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)分會(huì)委員

• 大連市軟組織疼痛研究會(huì)委員

• 曾在中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)主辦的“遼寧青年醫(yī)師骨質(zhì)疏松癥病例巡展”賽中獲二等獎(jiǎng)

• 曾發(fā)表SCI及核心期刊論文多篇，出版著作4部。參與遼寧省科技廳自然科學(xué)基金課題2項(xiàng)

點(diǎn)評(píng)專家簡(jiǎn)介

劉海霞教授

• 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，內(nèi)科教研室副主任，博士生導(dǎo)師。
  

• 遼寧省百千萬(wàn)人才工程百層次人選，省“興遼英才”，省青年名醫(yī)，大連市高端人才。
  

• 博士畢業(yè)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，美國(guó)哈佛大學(xué)BIDMC研修。
  

• 所在團(tuán)隊(duì)遼南內(nèi)分泌科最早開(kāi)設(shè)甲狀腺、內(nèi)分泌生長(zhǎng)發(fā)育、醫(yī)學(xué)體重管理與糖尿病緩解等三個(gè)特色方向。作為項(xiàng)目主持人負(fù)責(zé)國(guó)家級(jí)、省市級(jí)科研課題多項(xiàng)。

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)胰島素抵抗學(xué)組委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)肥胖學(xué)組委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)組委員
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)甲狀腺疾病防治專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病分會(huì)常務(wù)委員
  

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員
  

• 大連市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)主任委員

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼整形眼眶病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)甲狀腺學(xué)組. 中國(guó)甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）[J]. 中華眼科雜志，2022，58(9):646-668.

[2] Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Thyroid. 2022;32(12):1439-1470.

[3] 北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心,中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)老年藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)．甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識(shí)[J]．臨床藥物治療雜志,2025,23(3):1-10

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