許多疼痛患者都有這樣的體會(huì)：白天疼痛相對(duì)輕微，可一到夜深人靜，疼痛會(huì)明顯加劇，讓人備受煎熬。疼痛為何會(huì)呈現(xiàn)出如此顯著的晝夜波動(dòng)？其背后的神經(jīng)機(jī)制一直尚未被完全闡明。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示了大腦中一條長(zhǎng)程神經(jīng)環(huán)路，其連接下丘腦中控制生物鐘的關(guān)鍵腦區(qū)與調(diào)節(jié)疼痛感知的區(qū)域，能夠調(diào)控脊髓中疼痛上行傳導(dǎo)神經(jīng)元的活動(dòng)。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這一環(huán)路上多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活性均表現(xiàn)出顯著的晝夜差異。正是這一獨(dú)特的節(jié)律性活動(dòng)編碼模式，賦予了機(jī)體疼痛感知的晝夜波動(dòng)特征。

01

休息期動(dòng)物也會(huì)疼

神經(jīng)病理性疼痛或關(guān)節(jié)炎疼痛患者，常常會(huì)出現(xiàn)疼痛癥狀在夜間明顯加劇的現(xiàn)象。因此，研究人員以神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛模型小鼠為研究對(duì)象，檢測(cè)它們36小時(shí)內(nèi)的疼痛敏感度變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為夜行性動(dòng)物，小鼠在白天（休息期）對(duì)疼痛更敏感。這個(gè)規(guī)律正好對(duì)應(yīng)人類在夜晚（休息期）疼痛感加劇的現(xiàn)象，證明“白天黑夜兩副面孔”的疼痛，是生物界普遍存在的規(guī)律。

02

身體里的疼痛“環(huán)路”

在大腦中，有一個(gè)位于下丘腦的名為視交叉上核的重要腦區(qū)，它扮演著哺乳動(dòng)物體內(nèi)“主生物鐘”的角色，管理睡眠、體溫及激素分泌等重要生理過程的節(jié)律。

疼痛是否與這個(gè)生物鐘有關(guān)？研究人員對(duì)視交叉上核投射的下游神經(jīng)通路展開了探索。

研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的病毒示蹤技術(shù)，成功追蹤到一條從下丘腦生物鐘通往脊髓的疼痛調(diào)控神經(jīng)環(huán)路。

▲圖片由AI生成

分析顯示，脊髓中的上行傳導(dǎo)神經(jīng)元會(huì)將痛覺信號(hào)進(jìn)一步傳回大腦，這也是機(jī)體產(chǎn)生疼痛感知的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

03

神經(jīng)元的“兩副面孔”

找到疼痛“環(huán)路”后，研究人員利用多種方式檢測(cè)神經(jīng)元的晝夜活動(dòng)規(guī)律，發(fā)現(xiàn)“環(huán)路”上的神經(jīng)元在白天和夜晚的活躍程度截然不同，有的在白天更加興奮，有的在晚上更加興奮。

研究人員進(jìn)一步利用調(diào)控手段，在不同時(shí)間人為激活或抑制這些神經(jīng)元的活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疼痛模型小鼠的疼痛敏感性會(huì)隨之發(fā)生改變，其原本存在的疼痛晝夜差異也隨之消失，證實(shí)正是這條神經(jīng)環(huán)路的節(jié)律性活動(dòng)，導(dǎo)致了疼痛感知的晝夜波動(dòng)。

至此，研究團(tuán)隊(duì)揭示了一條由下丘腦生物鐘，調(diào)控下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的神經(jīng)環(huán)路。該神經(jīng)環(huán)路活性的晝夜活動(dòng)差異，介導(dǎo)了疼痛敏感性晝夜節(jié)律的產(chǎn)生。這條“環(huán)路”就像一條“指令專線”：生物鐘根據(jù)晝夜節(jié)律發(fā)出指令，通過下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)調(diào)節(jié)脊髓的“痛覺音量”，最終決定感知到的疼痛強(qiáng)度。

04

為疼痛管理提供科學(xué)依據(jù)

對(duì)于夜間疼痛加劇的患者，這一成果不僅揭示了大腦晝夜節(jié)律系統(tǒng)如何調(diào)控疼痛、驅(qū)動(dòng)疼痛感知的晝夜節(jié)律，也為臨床上優(yōu)化疼痛治療方案、完善時(shí)間療法模式提供了全新的理論依據(jù)。未來，疼痛管理或可以達(dá)到“精準(zhǔn)控痛”的效果。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455

來源：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)

責(zé)任編輯：吳昊 侯茜