有一種罕見病，它的誘因像一顆隱藏在細(xì)胞深處的定時(shí)炸彈，在童年時(shí)期悄然引爆。它會(huì)剝奪孩童的運(yùn)動(dòng)能力，讓他們無法獨(dú)立行走，同時(shí)語言甚至是自主呼吸的能力也會(huì)受損，最終導(dǎo)致患兒走向生命終點(diǎn)。這便是利氏綜合征（Leigh syndrome）的可怕之處，這種嚴(yán)重的線粒體疾病目前仍缺乏有效的治療手段。

線粒體是存在于細(xì)胞中的微小細(xì)胞器，也是細(xì)胞的“發(fā)電廠”。而利氏綜合征患者的線粒體中關(guān)鍵基因發(fā)生突變，例如參與呼吸鏈的MT-ATP6基因突變會(huì)導(dǎo)致能量代謝中斷，細(xì)胞能量衰竭。由于大腦和肌肉是對(duì)能量需求極高，因此也會(huì)成為出現(xiàn)癥狀的主要器官。

近期，《細(xì)胞》雜志的一項(xiàng)研究為這類疾病帶來新的治療曙光。這項(xiàng)研究并非設(shè)計(jì)全新的藥物，而是通過高通量篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)用于治療勃起功能障礙的藥物——西地那非可以幫助改善利氏綜合征的癥狀，甚至延長(zhǎng)患病動(dòng)物的壽命。同時(shí)，在少量接受了西地那非治療的人類患者中，該藥物也能減輕疾病癥狀，恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)、語言能力。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員首先從利氏綜合征患者身上采集了皮膚細(xì)胞，然后將它們“逆轉(zhuǎn)”回誘導(dǎo)多能干細(xì)胞狀態(tài)，讓其能分化成任何細(xì)胞類型。然后，他們誘導(dǎo)這些干細(xì)胞分化成了受疾病影響較大的神經(jīng)前體細(xì)胞，并培養(yǎng)出了大腦類器官。

他們發(fā)現(xiàn)，這些患者來源培養(yǎng)出的神經(jīng)細(xì)胞存在嚴(yán)重的能量代謝缺陷，線粒體膜電位異常。另外，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子平衡也被打破，神經(jīng)元的生長(zhǎng)受到嚴(yán)重阻礙，這些癥狀與利氏綜合征中觀察到的非常相似。

有了這個(gè)精準(zhǔn)的疾病模型，研究團(tuán)隊(duì)利用一個(gè)包含超5600種已獲批或已進(jìn)入臨床研究的“老藥”文庫，逐一測(cè)試這些藥物能否修復(fù)利氏綜合征神經(jīng)細(xì)胞的缺陷。結(jié)果顯示，一類被稱為5型磷酸二酯酶抑制劑的化合物能特別有效地恢復(fù)細(xì)胞膜的正常電荷，其中西地那非的改善效果尤為突出。除了勃起功能障礙，西地那非還已經(jīng)被獲批用于治療兒童肺動(dòng)脈高壓，累積了大量良好的安全數(shù)據(jù)。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

因此，研究者決定進(jìn)一步對(duì)它進(jìn)行深入研究。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)將西地那非加入到疾病細(xì)胞模型中時(shí)，可以激活某些與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因，并減輕疾病相關(guān)的一些分子變化。在大腦類器官中，西地那非能夠糾正神經(jīng)比例失衡，恢復(fù)細(xì)胞的線粒體膜電位，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)。

在利氏綜合征的小鼠和豬模型中，西地那非治療顯著延長(zhǎng)了它們的壽命，并改善了疾病癥狀。未接受治療的疾病小鼠的中位生存期約為 50~55天，而接受西地那非治療的小鼠，其中位生存期被延長(zhǎng)至約 110~120天；疾病模型豬的生存期同樣得到延長(zhǎng)，并且生存狀況得到顯著改善，例如能自行在普通環(huán)境中喝奶，維持基礎(chǔ)活動(dòng)能力。

圖片來源：123RF

此次研究中，作者還展示了數(shù)名利氏綜合征患者的數(shù)據(jù)，他們已經(jīng)在此前就接受了西地那非的治療。其中一名男孩服用西地那非已經(jīng)超7年，雖然他仍然無法獨(dú)立行走，但根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)估，他的癥狀在服藥后已經(jīng)有所改善。另外，還有4名患者的運(yùn)動(dòng)能力得到改善，2名患者的認(rèn)知能力，例如語言感知能力有所提高。

當(dāng)然，研究團(tuán)隊(duì)也指出了研究的局限性。這只是一項(xiàng)小規(guī)模的、非隨機(jī)的觀察性研究。要真正將西地那非確立為利氏綜合征的標(biāo)準(zhǔn)療法，還需要進(jìn)行更大規(guī)模、更嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。但這一結(jié)果為這類特殊疾病患者點(diǎn)燃了新的希望，或許未來借助這種“老藥”，能真正幫助他們走出困境，重新恢復(fù)健康生活。

參考資料：

[1] Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.008

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